替莫唑胺
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【藥物名稱】替莫唑胺 temozolomide
【藥物別名】 Temodar
【分子式成分】化學名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并［5，1-d］-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。原料藥為白色或淺棕色/淡粉色粉末，相對分子質量為194.15。pH＜5下穩定，pH＞7時易分解，因此可口服給藥。
【制劑規格】本品有4種規格，分別為每粒膠囊含替莫唑胺5，20，100或250mg，藥用墨水印記，印記顏色依次為綠色、棕色、藍色和黑色。琥珀色玻璃瓶裝，各規格均有5粒和20粒裝兩種包裝。
【藥理毒理】替莫唑胺用于治療成人頑固性多形性成膠質細胞瘤，于1999年8月11日通過FDA批準，在美國上市。
替莫唑胺不直接發揮作用，在生理pH下，它經非酶途徑快速轉化為活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］。人們認為MTIC的細胞毒性主要源于其DNA烷基化(甲基化)作用，烷基化主要發生在鳥嘌呤的O6和N7位。
【毒理作用】遺傳毒性：替莫唑胺對體外細菌有致突變作用（Ames試驗），對哺乳細胞染色體有致裂變作用（人外周血清淋巴細胞試驗）。生殖毒性：目前尚未進行替莫唑胺的生殖毒性研究，但大鼠和狗的重復給藥毒性研究表明，大鼠和狗給藥劑量分別為50mg/m2和125mg/m2（按體表面積計算，分別約相當于最大推薦人日用量的1/4和5/8）時，本品對動物睪丸有毒性，表現為合胞體細胞（即未成熟精子）出現和睪丸萎縮。致癌性：尚未進行替莫唑胺的常規致癌試驗。給大鼠每隔28天連續5天給予替莫唑胺125mg/m2 （按體表面積計算、與最大推薦人日用量相當），給藥3個周期后，雌性和雄性大鼠均產生乳腺癌。以25、50、125mg/ m2 (按體表面積計算，大約相當于最大推薦人日用量的1/8到1/2)給藥6個周期后，所有劑量組動物均出現乳腺癌：高劑量組在心臟、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宮及前列腺等組織出現纖維肉瘤，還出現精囊癌、心臟神經鞘瘤、視神經癌、哈德氏腺癌，另外可見動物皮膚、肺、垂體、甲狀腺等組織產生腺瘤。
【藥動學】口服給藥后，本品快速而完全地吸收；血漿藥物濃度于1 h內達峰。食物可減少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期為1.8h，在治療劑量范圍內呈線性動力學。平均表觀分布容積為0.4 L.kg-1。與人血漿蛋白微弱結合，平均結合百分數為15%。
在生理pH下，替莫唑胺自發水解為活性片段MTIC和替莫唑胺酸代謝物。MTIC進一步水解為5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中間體，后者被認為是烷基化的活性片段。細胞色素P450在替莫唑胺和MTIC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分別為2.4%和23%。給藥后7 d，總放射活性劑量的38%被回收；37.7%在尿中，0.8%在糞便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代謝物(2.3%)和未知極性代謝物(17%)。替莫唑胺的總體清除率約為5.5L.h-1.m-2。
群體藥物動力學分析提示，年齡對替莫唑胺的藥物動力學無影響，婦女對本品的清除率(按體表面積校正)比男性低5%，吸煙者與不吸煙者的口服清除率相近。種族對本品藥物動力學的影響未研究。
群體藥物動力學分析還表明，肌酐清除率在36～130 ml.min-1.m-2范圍內對本品口服給藥后的清除率無影響。未對本品在重度腎功能不全患者(CLcr＜36ml.min-1.m-2)的藥物動力學進行研究。對重度腎功能不全患者給藥時須謹慎。沒有考察透析患者的用藥情況。
替莫唑胺在輕中度肝損害患者的藥物動力學與肝功能正常的患者相似。對重度肝損害患者給藥時須謹慎。
兒科患者(3～17歲)與成年患者對替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。對3歲以下兒童無用藥經驗。
【適應征】患頑固性多形性成膠質細胞瘤的成年患者。
【不良反應】本品主要的不良反應包括惡心、嘔吐、倦怠和血液學反應。惡心、嘔吐、頭痛和倦怠的發生頻率最高。這些不良反應通常為NCI通用毒性標準(NCI common toxicity criteria，CTC)1或2級(輕至中度)，且為自限性，用止吐藥即可控制惡心和嘔吐。重度惡心和嘔吐(CTC3或4級)的發病率分別為10%和6%。
骨髓抑制(血小板減少癥和中性粒細胞減少癥)為劑量限制性不良反應。通常在治療的第1個周期發生，不累積。女性患者4級中性粒細胞減少癥(ANC＜500個細胞/L)和4級血小板減少癥(＜2萬個細胞/L)發生率比男性患者高(12%比5%和9%比3%)；70歲以上患者4級血小板減少癥發生率比70歲以下患者高(9.5%比5.5%)，4級中性粒細胞減少癥發生率相同(均為7%)。但就總體不良反應發生率而言，70歲及70歲以上患者的發生率并不更高。
【相互作用】丙戊酸可使替莫唑胺的清除率降低約5%。雷尼替丁不會改變替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同時給予地塞米松、普魯氯哌嗪、苯妥英、卡馬西平、奧丹亞龍、H2受體拮抗劑或苯巴比妥，對口服替莫唑胺未見影響。
【用法用量】本品劑量必須根據上一治療周期的中性白細胞和血小板計數谷值和下一周期開始時的中性白細胞和血小板計數調整。以150 mg.m-2為起始劑量，28d為一治療周期，在頭5 d連續給予本品，每日一次。若在第29天即下一周期給藥的第1天，絕對中性白細胞計數(ANC)谷值≥1.5×109/L(1500/μl)，血小板計數≥100×109/L(10萬/μl)，應將本品劑量增至200mg.m-2.d-1。在治療第22天(第一次給藥21d后)或該天的48 h內必須進行完整的血液計數，并且每周一次，直至ANC＞1.5×109/L(1500/μl)，血小板計數＞100×109/L(10萬/μl)。在ANC和血小板計數超過這些數值之前，不得開始下一周期治療。如果在任一周期中，ANC低于1.0×109/L(1000/μl)或血小板計數＜50×109/L(5萬/μl)，下一周期的劑量應減少50 mg.m-2，但不得低于最低建議劑量100 mg.m-2。
在病情惡化前可持續本品的治療。在臨床試驗中，治療最長可持續2年；但最佳治療持續時間未知。
【禁 忌】1、對本品及輔料過敏者禁用。 2、由于替莫唑胺與達卡巴嗪均代謝為MTIC，對達卡巴嗪過敏者禁用。
【注意事項】對兒科患者的安全性和有效性尚未確定。
對本品膠囊中任何成分有過敏反應史的患者禁用。同時本品還禁用于對達卡巴嗪(DTIC)有過敏反應史的患者，因為這兩種藥物都代謝為MTIC。
以妊娠的危險等級為D類。動物實驗表明，替莫唑胺可能引起胎兒傷害。如果在妊娠期間用藥或在用藥期間懷孕，應告知對胎兒的傷害。建議育齡婦女在進行本品治療期間避免懷孕。雖未知本品是否從乳汁中排泄，授乳婦女在用藥期間應停止哺乳。
動物實驗和體外實驗表明，本品有致癌、致畸和生殖毒性。治療時必須注意。
對重度肝腎功能不全的患者和70歲以上患者給藥時，應謹慎。
不得咀嚼和打開膠囊。如果無意間打開或破壞了膠囊，須對膠囊內容物萬分小心，避免吸入或與皮膚、粘膜接觸。應避免讓兒童和寵物接近本品。
藥物過量時，需進行血液學檢查。必要時應采取支持治療措施。
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