馬爾堡出血熱
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馬爾堡出血熱 (Marburg hemorrhagic fever，MHF) ，又稱綠猴病(green monkey disease)、非洲出血熱(Africa hemorrhagic fever)、馬堡-埃博拉(Marburg)病毒病，是一種以急性發(fā)熱伴有嚴重出血為主要表現(xiàn)的傳染性疾病，經(jīng)密切接觸傳播，傳染性強，病死率高。1967年秋，德國馬爾堡、法蘭克福和前南斯拉夫貝爾格萊德幾家疫苗實驗室的工作人員，因在實驗中接觸一批從烏干達運來的非洲綠猴后，同時爆發(fā)一種嚴重出血熱。馬爾堡疫苗研究所首次從上述患者的血液和組織細胞中分離出一種新病毒，因而命名為馬爾堡病毒 (Marburg Virus)，其所致的疾病稱為馬爾堡出血熱。
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傳染源
感染病毒的非人靈長類動物和病人是主要傳染源。通常先由被感染的非人靈長類動物(如綠猴) 將病毒傳染給人，然后再由病人傳染給其他健康人。馬爾堡病毒的傳染性極強，癥狀越重的患者傳染性越強，潛伏期患者的傳染性弱。人不是病毒自然循環(huán)中的一部分，只是偶然被感染。
本病毒在自然界中的儲存宿主目前尚不清楚。
傳播途徑
主要經(jīng)密切接觸傳播，即接觸病死動物和病人的尸體，以及感染動物和病人的血液、分泌物、排泄物、嘔吐物等，經(jīng)粘膜和破損的皮膚傳播。在非洲疫區(qū)，因葬禮時接觸病人尸體，曾多次發(fā)生本病暴發(fā)。通過密切接觸也可以造成醫(yī)院感染和實驗室感染。此外，通過使用被污染的注射器等可造成醫(yī)源性傳播。有報道，病人在臨床康復(fù)3月內(nèi)，仍可在精液中檢出馬爾堡病毒，因此，存在性傳播的可能性。通過含本病毒的氣溶膠感染實驗動物也有報道。
人群易感性
人對馬爾堡病毒普遍易感，高危人群為接觸被感染的動物及病人尸體者，以及密切接觸病人的親屬和醫(yī)護人員。人在感染2周后可產(chǎn)生中和抗體，從而獲得免疫力。1985～1987年在幾個非洲國家的一般人群中進行病毒性出血熱抗體檢測發(fā)現(xiàn)，抗馬爾堡病毒抗體的陽性率為0.39%。
流行特征
至今，馬爾堡出血熱的自然流行局限于一些非洲國家，如剛果、安哥拉等，無明顯的季節(jié)性。在1998年剛果發(fā)生馬爾堡出血熱流行前，本病多為散發(fā)，但在家庭、醫(yī)院及社區(qū)內(nèi)也可暴發(fā)。
病原學(xué)
形態(tài)與結(jié)構(gòu)
馬爾堡病毒屬于絲狀病毒科 (Filoviridae)。在自然狀態(tài)下，病毒呈多態(tài)性，有時呈分支或盤繞狀，盤繞成“U”或“6”形狀或環(huán)形。馬爾堡病毒為RNA病毒，直徑80 nm，長度700～1400 nm，表面有突起，有螺旋形包膜。包膜內(nèi)有一個管狀核心結(jié)構(gòu)，為螺旋狀核衣殼所圍繞。
分子生物學(xué)
病毒基因組為單股負鏈RNA，長約19kb，編碼7種病毒蛋白，包括N蛋白 (nucleoprotein，NP)、病毒蛋白35 (VP35)、病毒蛋白30 (VP30)、病毒蛋白24 (VP24)、糖蛋白4 (gp4)、RNA依賴的RNA聚合酶主要成分糖蛋白7 (gp7) 和次要成分病毒蛋白40 (VP40)。
生物學(xué)特性
病毒對熱有中度抵抗力，56℃ 30分鐘不能完全滅活，但60℃ 1小時感染性喪失。在室溫及4℃存放35 天其感染性基本不變，-70℃可以長期保存。一定劑量的紫外線、γ射線、脂溶劑、β-丙內(nèi)酯、次氯酸、酚類等均可滅活。
本病毒可在多種細胞中培養(yǎng)，其中包括Vero細胞、Vero E6細胞和Hela細胞等。
目前只發(fā)現(xiàn)一種血清型。
發(fā)病機制
馬爾堡病毒進入人體后，首先侵犯樹突狀細胞和巨噬細胞，爾后被帶至區(qū)域淋巴結(jié)，在淋巴系統(tǒng)內(nèi)播散，并通過血行感染肝、脾和其他組織。本病的發(fā)病機制主要包含以下兩方面：1. 病毒感染宿主細胞導(dǎo)致細胞的直接損傷：其機制是：病毒和細胞表面的凝集素結(jié)合，通過病毒蛋白的毒性作用導(dǎo)致細胞壞死。
2. 病毒和機體免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致細胞的間接損傷：其機制是：1 病毒由入侵部位擴散至各系統(tǒng)，從而抑制機體固有免疫應(yīng)答，包括樹突狀細胞和巨噬細胞對1型干擾素的應(yīng)答；2 由于病毒感染，樹突狀細胞對T細胞的活化受到部分抑制，從而影響體液免疫反應(yīng)； 3 在整個感染過程中產(chǎn)生大量淋巴細胞凋亡，導(dǎo)致免疫抑制； 4 受感染的巨噬細胞產(chǎn)生各種介質(zhì)，并通過各種途徑導(dǎo)致嚴重病變，如細胞表面表達組織因子引發(fā)播散性血管內(nèi)凝血；細胞因子和趨化因子的釋放導(dǎo)致血管功能失調(diào)、低血壓和多臟器功能衰竭等。
病理改變
除橫紋肌、肺和骨骼之外，幾乎所有器官都可受損。其中肝、腎、淋巴組織的損害最為嚴重，腦、心、脾次之。肝、脾腫大，呈黑色。肝易破碎，切開時有多量血液流出，呈淺黃色。脾明顯充血，濾泡消失，髓質(zhì)軟，呈粥糊樣，在紅色脾髓中可見大量巨噬細胞。紅髓壞死并伴淋巴組織破壞，脾小體內(nèi)淋巴細胞明顯減少。肝細胞變性和壞死，常見透明變性。庫普弗細胞 (枯否細胞) 腫脹凸出，充滿細胞殘渣和紅細胞，竇狀隙充滿細胞碎屑。門靜脈間隙內(nèi)單核細胞蓄積，但在肝壞死達到高峰時，可見肝細胞再生現(xiàn)象。淋巴組織的單核細胞變形。除了局限的出血和小動脈內(nèi)膜炎外，肺內(nèi)損害較少。神經(jīng)系統(tǒng)的病變主要散布在腦神經(jīng)膠質(zhì)的各種成分，包括星狀細胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)神經(jīng)細胞等。神經(jīng)膠質(zhì)的損害有兩種，一是增生性，表現(xiàn)為膠質(zhì)結(jié)節(jié)和玫瑰花狀形成。二是變性，表現(xiàn)為核固縮和核破裂。腦實質(zhì)中可見多處出血。此外，還普遍存在腦水腫。
流行病學(xué)資料
近期有疫區(qū)逗留史，與感染者或感染動物的接觸史。
臨床表現(xiàn)
起病急、發(fā)熱、肌肉酸痛、頭痛、咳嗽、胸痛、嘔吐、腹痛、腹瀉，皮下和結(jié)膜有出血點及其他部位出血表現(xiàn)，在軀干和肩部出現(xiàn)紫紅色的斑丘疹，少尿、無尿，譫妄、昏迷等。
實驗室檢查
1. 一般實驗室檢查：發(fā)病早期即可檢測到蛋白尿，轉(zhuǎn)氨酶升高。血白細胞總數(shù)及淋巴細胞減少，中性粒細胞增多，血小板顯著減少。
2. 抗原檢測：酶聯(lián)免疫吸附試驗 (ELISA) 檢測血清中馬爾堡病毒的N蛋白抗原 (敏感度為40 ng/ml)，可用于早期診斷。
取皮膚組織活檢，應(yīng)用免疫組化法檢測馬爾堡病毒抗原。
3．血清學(xué)檢測：應(yīng)用間接免疫熒光試驗 (IFA)、ELISA等檢測抗馬爾堡病毒IgM和IgG抗體。一般IgM抗體在發(fā)病后第7 天出現(xiàn)，持續(xù)2～3月，單份血清IgM抗體陽性即可診斷。檢測急性期和恢復(fù)期雙份血清IgG抗體，滴度增高4倍以上者也可診斷。
3．核酸檢測[LD1] ：逆轉(zhuǎn)錄PCR (reverse transcription RT-PCR) 和實時逆轉(zhuǎn)錄PCR (real time reverse transcription PCR) 檢測血清中病毒RNA，可用于早期診斷。
4．病毒分離：接種病人的血液、咽分泌物或尿液等于Vero細胞，進行病毒分離和鑒定，陽性者可以診斷。但必須注意，馬爾堡病毒分離只能在BSL4級實驗室中進行。
診斷標準
本病的診斷依據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查。確診依靠抗原檢測、病毒分離和病毒核酸檢測等。對來自馬爾堡出血熱疫區(qū)或接觸過新輸入的非洲非人靈長類動物的人員，急驟起病，發(fā)熱，有全身肌肉疼痛、頭痛、乏力等全身中毒癥狀及出血癥狀，使用抗生素和抗瘧藥物治療效果不明顯的患者，應(yīng)高度懷疑為馬爾堡出血熱。如發(fā)現(xiàn)馬爾堡病毒的N蛋白抗原陽性，病毒RNA陽性，以及從病人的標本中分離出病毒，即可診斷為馬爾堡出血熱。
鑒別診斷
1. 其他病毒性出血熱：1埃博拉出血熱：與馬爾堡出血熱在傳染源、傳播途徑、疫區(qū)分布等多方面極其相似，通常無融合性皮疹，可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。2 腎綜合征出血熱：有鼠類接觸史，臨床上有明顯的急性腎功能衰竭表現(xiàn)。可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。3 新疆出血熱：為自然疫源疾病，主要分布于有硬蜱活動的荒漠和牧場。發(fā)病有明顯季節(jié)性，每年～5月為流行高峰，患者有蜱叮咬史。4 登革出血熱：有伊蚊叮咬史，臨床表現(xiàn)與馬爾堡出血熱相似，可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。
2. 拉沙熱：一般起病隱匿，主要癥狀為全身不適、發(fā)熱、頭痛、咽喉痛、咳嗽、惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛及胸腹痛等；早期可見淋巴細胞減少，后期中性粒細胞增多；可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測與馬爾堡出血熱鑒別。
2. 瘧疾：典型癥狀為間歇性寒戰(zhàn)、高熱，繼之大汗后緩解，血涂片可找到寄生蟲，應(yīng)用抗瘧藥治療有效。
3. 細菌感染：血常規(guī)檢查通常表現(xiàn)為白細胞升高，血培養(yǎng)可幫助診斷，抗生素治療有效。
由于馬爾堡出血熱在發(fā)病早期癥狀無特異性，因此，應(yīng)在發(fā)病早期進行抗原檢測、病毒分離、核酸檢測和血清學(xué)試驗，以便盡快作出正確診斷。
綠猴病的并發(fā)癥
約1/3的病人常在第8～17天，因心肌炎、腎功能衰竭、驚厥、昏迷而死亡。幸存病人恢復(fù)期并發(fā)癥有睪丸炎、復(fù)發(fā)性肝炎、橫貫性脊髓炎、骨髓炎、眼炎、腮腺炎等。
綠猴病的預(yù)防和治療方法
1.對來自疫區(qū)的旅客要進行身體健康的詢問，對有高燒、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、肌肉疼痛等癥狀的病人應(yīng)限制入境。禁止進口來自疫區(qū)的猴類動物，對其他動物也應(yīng)實行檢疫。
2.一旦發(fā)現(xiàn)病例應(yīng)立即報告，嚴密隔離，對密切接觸者也應(yīng)進行觀察和隔離。對接觸者和傳染源的調(diào)查，找出在患者起病后3周內(nèi)與其有密切接觸的所有人，并對其進行密切監(jiān)測。
3.醫(yī)務(wù)人員在接觸病人時要采取呼吸防護，病人的排泄物、痰、血和病人接觸過的所有物品，高壓消毒、焚化或煮沸消毒。實驗室研究有很大的危險性，進行相關(guān)實驗的試驗室應(yīng)達到P4級標準。飼養(yǎng)和解剖可疑猴時，也要同樣采取嚴密的預(yù)防措施。
綠猴病的西醫(yī)治療
(一)治療
尚無特效治療藥物，對其主要依靠早期發(fā)現(xiàn)、早期隔離、對癥治療以及積極的支持治療。
支持治療
應(yīng)臥床休息，嚴格施行消毒措施，以避免傳播。保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。
對癥和并發(fā)癥治療
包括退熱、鎮(zhèn)靜、氧療、止血、保護重要臟器的功能等。有明顯出血者應(yīng)輸新鮮血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子;血小板數(shù)明顯減少者，應(yīng)輸血小板;對合并有彌散性血管內(nèi)凝血者，可用肝素等抗凝藥物治療。心功能不全者應(yīng)用強心藥物;腎性少尿者，可按急性腎功能衰竭處理：限制入液量，應(yīng)用利尿劑，保持電解質(zhì)和酸堿平衡，必要時采取透析療法;肝功能受損者可給予保肝治療。重癥病人可酌情應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。
抗病毒治療
在病程的前6天內(nèi)使用效果最好，例如利巴韋林靜脈給藥，首劑30 mg/kg，以后按每6小時15 mg/kg用藥4天，再按每8小時8 mg/kg繼續(xù)用藥6天。
(二)預(yù)后
急性發(fā)熱常持續(xù)2周，約1/3的病人常在第8～17天，因心肌炎、腎功能衰竭、驚厥、昏迷而死亡。
綠猴病的護理
綠猴病具有較強的傳染性，死亡率可以達到25%到30%，而且目前尚沒有疫苗和藥物治療。
從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，馬爾堡病毒共暴發(fā)過7次。
1967年：德國和南斯拉夫。有7例死亡，以及6例繼發(fā)性病例，無一例死亡。
1975年：南非，可能經(jīng)由津巴布韋。有1例死亡，以及2例繼發(fā)性病例，無一例死亡。
1980年：肯尼亞。有1例死亡，以及1例繼發(fā)性病例，無一例死亡。
1987年：肯尼亞。有1例死亡，未發(fā)現(xiàn)進一步病例。
1998-2000年：剛果民主共和國。涉及154例，其中有128例死亡。
2004-2005年：安哥拉。累計總數(shù)為374例，其中有329例死亡。是迄今為止規(guī)模最大、病死率最高的一起暴發(fā)。
2007年：烏干達。有1例死亡，以及1例繼發(fā)性病例，無一例死亡。
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馬堡病毒出血熱為臺灣第五類法定傳染病。 |
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