腎淀粉樣變性
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淀粉樣變性是指以慢性細(xì)胞外不溶性纖維絲蛋白沉積的均勻、無定形物質(zhì)為特征的一組病變的統(tǒng)稱。臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性淀粉樣變兩種。前者無基礎(chǔ)病因，后者常繼發(fā)于慢性炎癥或感染性疾病（如結(jié)
核、骨髓炎、支氣管擴張、肺膿腫等）、腫瘤（多發(fā)性骨髓瘤、何杰金病等），少數(shù)見于遺傳性家族性疾病（如家族性地中海熱）。目前多以免疫組化特點分類，原發(fā)性淀粉樣變和多發(fā)性骨髓瘤所致的淀粉樣蛋白為AL淀粉樣蛋白，繼發(fā)性淀粉樣變則為AA蛋白。淀粉樣物質(zhì)可在體內(nèi)各器官和組織的血管壁內(nèi)沉積，產(chǎn)生多器官病變，腎臟是最常見的受累器官。這種由淀粉樣物質(zhì)沉積在腎臟引起的腎臟病變。稱為腎淀粉樣變性。
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病因
研究發(fā)現(xiàn)所有淀粉樣沉積物中85%～95%為纖維成分，該纖維成分即為
，可溶于水和低離子強度的緩沖液，分子量介于4000～25000Da。迄今已鑒定出20余種淀粉樣物質(zhì)的前體蛋白(表1)，這些蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)各不相同，既可以以溶解的形式也可以以纖維的形式存在。以纖維形式存在時，X線衍射可以見到這些淀粉樣纖維具有共同的核心結(jié)構(gòu)，即與淀粉樣纖維長軸垂直的反平行β片層樣結(jié)構(gòu)，因此，也有些學(xué)者認(rèn)為淀粉樣變性是一種蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)病。研究還發(fā)現(xiàn)，明確這些蛋白質(zhì)不僅具有病因?qū)W意義，與臨床表現(xiàn)、相關(guān)疾病、治療與預(yù)后也有直接的關(guān)系，因此建議臨床醫(yī)生在確立淀粉樣變性的診斷以后，要進一步分析淀粉樣沉積物質(zhì)的化學(xué)組成。
癥狀和體征
是一種全身性疾患，除有腎臟受累外，尚有其他臟器受累；由于受累的臟器不同，輕重程度及病變部位不同，故臨床表現(xiàn)亦不同；繼發(fā)性者由于基礎(chǔ)疾病不同，其臨床表現(xiàn)各異。亦有全身受累不明顯，而以腎受累為首發(fā)表現(xiàn)者。
⑴分型：淀粉樣變有幾種類型，每一種可通過淀粉樣蛋白纖維的免疫化學(xué)性質(zhì)來區(qū)分。這些基本的特征是：在X線衍射檢查的β片層結(jié)構(gòu)；電子顯微鏡下的細(xì)纖維非分枝表現(xiàn)；在剛果紅染色后，在偏光顯微鏡下的蘋果綠雙折射。根據(jù)這些生化特點，結(jié)合病理特征及臨床表現(xiàn)分為6型。①AL型(即原發(fā)性淀粉樣變性病)：原發(fā)性淀粉樣變性病是指病因不明、無存在其他疾患而發(fā)生的淀粉樣變性病，主要侵犯心臟、消化道、舌、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)，腎受累者占40%。②AA型(即繼發(fā)性淀粉樣變性病)：繼發(fā)性淀粉樣變性病是指在其他疾病過程中發(fā)生的。常見的有關(guān)原因有：慢性感染占50%，多為反復(fù)發(fā)作的慢性化膿性感染，如肺膿腫、膿胸、支氣管擴張、骨髓炎等；此外亦可見于結(jié)核、梅毒、麻風(fēng)等感染性疾病；惡性腫瘤，如甲狀腺髓樣癌、胰島細(xì)胞瘤等；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)淀粉樣變性病占20%～60%；糖尿病；天皰瘡；潰瘍性結(jié)腸炎。
繼發(fā)性淀粉樣變性的主要受累臟器為腎臟，占25%，此外肝、脾、腎上腺亦為常見受累的臟器。③漿
細(xì)胞病伴淀粉樣變性病：多發(fā)性骨髓瘤和其他漿細(xì)胞病伴發(fā)淀粉樣變性者占6%～15%。④遺傳性家族性淀粉樣變性病：遺傳性家族性淀粉樣變性綜合征少見，其包括多種疾病，常見為家族性地中海熱(Familial Mediterranean Fever FMF)，屬常染色體隱性遺傳病，腎小球淀粉樣變性以蛋白尿(常為腎病綜合征)和進展性腎功能不全為常見，常有反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹和耳聾癥狀。其他有FinnishAmyloidosis等。遺傳性家族性淀粉樣變性病可分為腎病型、神經(jīng)病變型和混合型。⑤局限性淀粉樣變性病：局限性淀粉樣變性病是指淀粉樣病變僅見于個別器官或組織，如大腦、心血管、皮膚及尿道。前兩者多見于老年患者。⑥血液透析相關(guān)性淀粉樣變性病(dialysis associated amyloidosis，orβ2-microglobulin amyloidosis)：長程血透患者由于β2-M蓄積，常沉積在滑膜和長骨中，引起囊性骨病、損傷性關(guān)節(jié)病及腕管綜合征，但很少沉積在內(nèi)臟。
⑵腎臟的表現(xiàn)：超出3/4的淀粉樣變患者有腎臟病的表現(xiàn)，腎臟受累者的臨床表現(xiàn)分4期。①臨床前期(Ⅰ期)：無任何自覺癥狀及體征，化驗亦無異常，僅腎活檢方可作出診斷。此期可長達(dá)5～6年久。②蛋白尿期(Ⅱ期)：見于76%患者。蛋白尿為最早表現(xiàn)，半數(shù)以上者主要為大分子量、低選擇性蛋白尿，程度不等。蛋白尿的程度與淀粉樣蛋白在腎小球的沉積部位及程度有關(guān)，可表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿，持續(xù)數(shù)年之久。鏡下血尿和細(xì)胞管型少見。伴高血壓者占20%～50%，直立性低血壓是自主神經(jīng)病變的特征表現(xiàn)。③腎病綜合征期(Ⅲ期)：大量蛋白尿、低白蛋白血癥及水腫，高脂血癥較少見，少數(shù)僅有長期少量蛋白尿。腎靜脈血栓是腎病綜合征之最常見并發(fā)癥，大多起病隱匿，表現(xiàn)為難治性腎病綜合征，少數(shù)病例為急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及腎功能惡化，腹平片或B超檢查發(fā)現(xiàn)腎臟較前明顯增大。腎病綜合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%。一旦腎病綜合征出現(xiàn)，病情進展迅速，預(yù)后差，存活3年者不超過10%。④尿毒癥期(Ⅳ期)：繼腎病綜合征之后，出現(xiàn)進行性腎功能減退，多達(dá)半數(shù)者有氮質(zhì)血癥，重癥死于尿毒癥。腎小管及腎間質(zhì)偶可受累，后者表現(xiàn)為多尿，甚至呈尿崩癥表現(xiàn)，少數(shù)病例有腎性糖尿、腎小管酸中毒及低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂。由腎病綜合征發(fā)展到尿毒癥需1～3年不等。腎小球的淀粉樣沉積的程度與腎功能的相關(guān)性很差。
⑶腎外器官的表現(xiàn)：①原發(fā)性淀粉樣變性病：常見體重減輕、虛弱和疲乏無力，常見多臟器受累。腎臟最常見，胃占50%；心臟(40%)受侵犯，引起心肌病變、心臟擴大、心律失常及傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，為原發(fā)性AL蛋白型者的最常見死因；胃腸道黏膜受累可引起便秘、腹瀉、吸收不良及腸梗阻等癥狀，黏膜下血管受累可伴發(fā)消化道出血，甚至大出血致死。舌受累出現(xiàn)巨舌，患者言語不清，吞咽困難，仰臥時巨舌后垂而發(fā)出響亮的鼾聲。胃受累時癥狀如胃癌，反復(fù)嘔吐難以進食；自主或周圍神經(jīng)受累(19%)表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)炎、肢端感覺異常(手套或襪子樣分布的感覺減退麻木)及肌張力低下和腱反射低下；尺神經(jīng)損害及周圍肌腱因淀粉樣物沉積表現(xiàn)為腕管綜合征；可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為直立性低血壓、胃腸功能紊亂、膀胱功能失調(diào)或陽痿。老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為癡呆；骨髓受累可引起代償性紅細(xì)胞增多癥。平滑肌及骨骼肌受累表現(xiàn)為肌無力；關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)為多發(fā)關(guān)節(jié)腫、痛，或由于骨受累表現(xiàn)為骨囊性變；肝損害為16%，皮膚紫癜為5%～15%。②繼發(fā)性腎淀粉樣變性病：腎臟病的癥狀常被原發(fā)病癥狀所掩蓋，肝脾亦為主要受累臟器，肝、脾多腫大，肝區(qū)痛，重者肝功能減退、門脈壓升高，可出現(xiàn)腹水，黃疸罕見，多見于病程之晚期。此外，腎上腺亦常受累，病變以接近髓質(zhì)的皮質(zhì)層最為嚴(yán)重，腎上腺皮質(zhì)腫大，常因腎上腺靜脈血栓形成而引起組織壞死，功能減退，表現(xiàn)為艾迪生病。③多發(fā)性骨髓瘤伴發(fā)的腎淀粉樣變性病：主要癥狀為難忍的骨痛。X線片見骨質(zhì)破壞或骨折現(xiàn)象。因骨破壞常引起血鈣升高，繼發(fā)性高尿酸血癥，血清球蛋白異常增多，尿中出現(xiàn)凝溶蛋白。④老年性淀粉樣變性病：多發(fā)生于腦、心、胰腺、主動脈、精囊及骨關(guān)節(jié)組織，由于淀粉樣蛋白沉積致使沉積器官的細(xì)胞功能紊亂和死亡。病變部位的血管壁可見嗜剛果紅染色的淀粉樣纖維沉積所致的血管炎。血管壁受累為老年淀粉樣變性的特點，故認(rèn)為這種淀粉樣蛋白來源于循環(huán)系統(tǒng)，因基礎(chǔ)病不同，淀粉樣蛋白的化學(xué)結(jié)構(gòu)亦不同。⑤血液透析相關(guān)性淀粉樣變性病：長程血透析患者血中β2微球蛋白多聚體的淀粉樣蛋白(Aβ2-M)異常增高，與患者的骨、關(guān)節(jié)并發(fā)癥密切相關(guān)。其臨床表現(xiàn)如下：腕管綜合征(carpal tunnel syndrome，CTS)：患者1只手或雙手疼痛、麻木和運動障礙。透析小于5年者發(fā)病率低，透析9年者發(fā)病率為5年的13倍，透析超過17年者發(fā)病率為100%。腕管組織、尺神經(jīng)及其周圍肌腱鞘中均有Aβ2-M沉積；淀粉樣關(guān)節(jié)炎：長程透析患者的肩、髖、膝、腕、胸鎖、指骨間、踝、肘，頸椎及腰椎關(guān)節(jié)均可受累，以前四者受累最多。關(guān)節(jié)腫痛、功能受限、強直。X線片示關(guān)節(jié)腔變窄，骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)附近可見囊性透光區(qū)的骨損害。手指關(guān)節(jié)受累時可因肌腱鞘炎引起“扳機指”、肌腱斷裂；病理性骨折：囊性骨損害發(fā)生在股骨頭、股骨頸或髖臼處可發(fā)生病理性骨折。Aβ2-M骨外沉積：少見。Aβ2-M可沉積于胃腸道、心、肝、脾、肺、腎上腺、前列腺、睪丸等骨外組織，受累部位的血管壁可見Aβ2-M淀粉樣蛋白沉積，因沉積部位不同引起的病狀亦不同。
診斷依據(jù)
1.可能有慢性炎癥或慢性化膿性病灶（如慢性骨髓炎、肺膿瘍、結(jié)核、支氣管擴張、潰瘍性結(jié)腸炎
等）、惡性腫瘤（如骨髓瘤）。
2.體內(nèi)其他器官亦有淀粉樣變，如表現(xiàn)為肝脾腫大、心臟肥大等。
3.具備腎臟綜合征臨床特點。
4.確診有賴于臟器的活體組織檢查，如肝、腎、直腸黏膜活檢。剛果紅試驗有助于診斷。
治療
1.一般治療：急性期臥床休息，補充足夠的熱卡和維生素，同時穿用彈力襪和緊身衣可能有一定的防治作用。腎功能不全者應(yīng)限制蛋白質(zhì)的攝入，對腎病綜合征患者進行限鹽和利尿治療，常用呋噻米，應(yīng)用時要注意預(yù)防直立性低血壓，嚴(yán)重水腫時，輸入人血白蛋白可短期減輕水腫，但療效短暫且價格昂貴，不應(yīng)常規(guī)頻繁使用。合并心臟淀粉樣變的患者對鈣離子阻滯藥非常敏感，應(yīng)避免使用。對于反復(fù)發(fā)生心衰者，可適當(dāng)應(yīng)用地高辛，主要處理仍是利尿治療，對嚴(yán)重心功能不全、低血壓的患者要注意血流動力學(xué)的變化。
2.特殊治療
⑴AL蛋白相關(guān)淀粉樣變：治療AL淀粉樣變的關(guān)鍵在于抑制單克隆漿細(xì)胞的增殖，從而抑制免疫球蛋白輕鏈的產(chǎn)生。前瞻性研究結(jié)果顯示應(yīng)用潑尼松(強的松)0.8mg/(kg?d)＋氧芬胂(馬法蘭)0.15mg/(kg?d)，連續(xù)7天，每6周1次，可使約1/3有腎病綜合征的患者尿蛋白減少或消失，且多數(shù)患者腎功能穩(wěn)定。也有研究表明氧芬胂(馬法蘭)＋潑尼松(強的松)聯(lián)合治療療效優(yōu)于單獨使用氧芬胂(馬法蘭)、潑尼松(強的松)或秋水仙堿，使患者存活期延長。長期使用氧芬胂(馬法蘭)要注意有誘發(fā)白血病和骨髓異常增生的可能。也可參照多發(fā)性骨髓瘤的其他化療方案，如采用長春新堿、多柔比星(阿霉素)、地塞米松等。已證實單獨使用腎上腺皮質(zhì)激素治療本病無效，但如果合并有急性新月體腎炎則可考慮予以皮質(zhì)激素沖擊治療。另外，如有腎上腺受累后功能低下者也為使用糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證。近年來，一種羥道諾紅霉素的蒽環(huán)類似物新藥用于治療AL淀粉樣變顯示了顯著的化療效果，相信不久會應(yīng)用于臨床。近年有報道采用外周造血干細(xì)胞移植配合氧芬胂(馬法蘭)強化治療(氧芬胂70～120mg/m2單次靜脈給藥)本病也顯示了較好的效果。需要注意的是，淀粉樣變的消退是一個漸進的過程，即使有效抑制了漿細(xì)胞的增殖，臨床癥狀改善或器官功能的恢復(fù)仍需數(shù)月或數(shù)年的時間，心臟淀粉樣變的恢復(fù)尤其緩慢，化療期間要注意權(quán)衡化療療效與對器官功能進一步損傷之間的平衡，嚴(yán)格控制適應(yīng)證。
⑵AA蛋白相關(guān)淀粉樣變：對繼發(fā)于慢性炎癥或感染性者，首先應(yīng)治療原發(fā)病，某些病例在控制慢性化膿感染灶后或切除、控制結(jié)核病灶后，常可使本病停止發(fā)展或好轉(zhuǎn)，沉積的淀粉樣物質(zhì)可被吸收，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，蛋白尿消失。秋水仙堿對家族性地中海熱產(chǎn)生的淀粉樣變性有效，用量每日～2g，可使退熱，增大的腎臟縮小，腎功能好轉(zhuǎn)，血SAA水平下降，作用機制尚不明了，可能與抑制炎癥細(xì)胞聚集，阻斷淀粉樣物質(zhì)的沉積有關(guān)，使用時最好能根據(jù)血清SAA濃度調(diào)整藥物劑量。該藥對非家族性地中海熱的AA淀粉樣變者是否有效尚無定論。1988年有作者報道二甲基亞砜(dimethylsulfoxide，DMSO)可溶解淀粉樣纖維絲，使沉積消失，腎間質(zhì)炎性病變減輕，尿蛋白減少或消失，腎功能改善，血肌酐下降，肌酐清除率上升。該藥為氧自由基清除劑，亦有助于腎組織細(xì)胞的修復(fù)。適用于繼發(fā)性者，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)者。口服或靜脈注射5g，每日3次，可使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)疼痛減輕，活動好轉(zhuǎn)，血中SAA及C-反應(yīng)蛋白濃度減少。但也有無效的報道，療效有待進一步觀察。
英國學(xué)者報道采用苯丁酸氮芥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和青少年炎癥性關(guān)節(jié)炎所致的AA淀粉樣變，2/3患者經(jīng)治療后腎病綜合征好轉(zhuǎn)，腎功能得到穩(wěn)定或恢復(fù)，長期隨訪存活率也大大提高。
⑶β2-M相關(guān)淀粉樣變：應(yīng)用高通量透析器，可有效降低血β2-M水平，經(jīng)常進行高流量血液濾過，可清除較多的β2-M，僅適合血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者。早期應(yīng)用對本病有延緩和預(yù)防作用，但無助于改善已發(fā)生的骨病。對于因腕管綜合征及骨侵蝕導(dǎo)致的骨與關(guān)節(jié)疼痛，可采用非甾體消炎藥，也可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)內(nèi)封閉治療。而慢性腎衰竭患者一旦出現(xiàn)透析相關(guān)淀粉樣變，惟一有效的治療是腎移植，移植后血清β2-M水平可迅速下降，臨床癥狀很快改善。有報道移植1年后約20%患者移植腎可再發(fā)淀粉樣變，可能與患者具有持續(xù)淀粉樣蛋白產(chǎn)生有關(guān)，在選擇腎移植時要分析相關(guān)病因以權(quán)衡利弊。
3.腎臟替代療法：腎臟淀粉樣變發(fā)展到尿毒癥階段時，透析療法和腎移植術(shù)是延長患者生命最有效的措施。經(jīng)維持性血液透析治療者平均存活期遠(yuǎn)高于未作透析者，但存活率各家報道相去甚遠(yuǎn)。對于具有心臟淀粉樣變的患者，血液透析應(yīng)特別注意心臟合并癥如心力衰竭、心律失常、低血壓等，選擇透析方案時要注意血流動力學(xué)的平穩(wěn)。也有學(xué)者認(rèn)為低血壓與淀粉樣變累及腎上腺有關(guān)，建議在血液透析過程中適當(dāng)補充糖皮質(zhì)激素。腹膜透析對血流動力學(xué)的影響小，且有助于中分子輕鏈蛋白的排出，可能更適合這一類患者。腎移植可顯著改善淀粉樣變的臨床癥狀，但患者遠(yuǎn)期存活率提高并不明顯。積極治療原發(fā)病以及化療減少淀粉樣蛋白的產(chǎn)生是改善預(yù)后的關(guān)鍵。
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