老年人巨幼細胞性貧血
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巨幼細胞性貧血是由于葉酸和(或)維生素B12缺乏或其他原因引起的細胞核DNA合成障礙所致的貧血。其特點是骨髓呈現典型的“巨幼變”。細胞核發育障礙，細胞分裂減慢，與胞質的發育不同步，即細胞的生長和分裂不平衡。細胞體積增大呈現形態與功能均不正常的巨幼改變。這種改變可涉及紅細胞、粒細胞及巨核細胞，且細胞未發育到成熟就在骨髓內破壞，為無效生成。除造血細胞外，在更新較快的細胞，如胃腸道上皮細胞中也有類似的改變，故在臨床上常表現為全血細胞減少及伴有胃腸道癥狀。維生素B12缺乏時，除上述表現外，神經系統和髓質也常發生改變，可出現神經系統癥狀。
根據本病的流行病學調查，西方人的巨幼細胞性貧血以缺維生素B12為主。我國的巨幼細胞性貧血以缺葉酸為主。可能與營養條件、飲食結構及烹調習慣有關。另外本病除主要表現外，神經系統癥狀表現明顯，主要為周圍神經病變。但有少數人發生精神方面改變，智力低下，定向力消失，稱為“巨幼性癡呆”。治療方法以先用維生素B12后加用葉酸為妥。
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老年人巨幼細胞性貧血的病因
(一)發病原因
巨幼細胞性貧血的病因主要是由于葉酸和(或)維生素B12缺乏。
1.葉酸缺乏的原因
(1)攝入量不足：如食物中缺少新鮮蔬菜，過度烹煮或腌制食物可使葉酸丟失。乙醇可干擾葉酸的代謝，酗酒者常會有葉酸缺乏。小腸(尤其是空腸段)炎癥、腫瘤手術切除后，熱帶口炎性腹瀉均可導致葉酸的吸收不足。
(2)需要量增加：妊娠、哺乳、慢性反復溶血、慢性炎癥、感染、甲狀腺功能亢進癥及白血病、惡性腫瘤等，葉酸的需要量都會增加，如補充不足就會發生葉酸缺乏。
(3)藥物：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、苯妥英鈉、苯巴比妥及柳氮磺吡啶等均可影響葉酸的吸收。
2.維生素B12缺乏的原因 維生素B12的缺乏多與胃腸道疾病或功能紊亂有關。①攝入減少：絕對素食者和老年人、萎縮性胃炎容易有維生素B12攝入減少。由于維生素B12每天的需要量極少且可由腸肝循環再吸收，維生素B12缺乏的發生常需若干年后才出現。故由于膳食中攝入不足而致貧血者較葉酸為少。②內因子缺乏：主要見于惡性貧血患者和全胃切除術后。惡性貧血患者有特發性胃黏膜萎縮和內因子抗體存在，對食物中的維生素B12及膽汁中維生素B12的重吸收均有障礙，故易導致維生素B12缺乏。③回腸疾病或細菌、寄生蟲感染、外科手術后的盲襻綜合征等均可影響維生素B12的吸收。④其他：如先天性轉鈷蛋白Ⅱ缺乏、長期接觸氧化亞氮(N2O)均可影響維生素B12的血漿轉運和細胞內的轉變、利用。
(二)發病機制
葉酸和維生素B12都有DNA合成過程中的重要輔酶，如果缺乏，會導致DNA合成障礙。在脫氧尿嘧啶核苷(Dump)轉變成脫氧胸腺嘧啶核苷(Dtmp)時，需要亞甲基四氫葉酸提供1個亞甲基和2個氫原子。如果葉酸缺乏，會影響上述生化反應的進行，影響DNA的合成。
維生素B12在使高半胱氨酸轉變成甲硫氨酸的過程中，促使甲基四氫葉酸去甲基，轉變成四氫葉酸、亞甲基四氫葉酸，還可促使甲基四氫葉酸進入細胞內。四氫葉酸是葉酸參與體內各種生化活動的主要形式。亞甲基四氫葉酸是DNA合成過程中的重要輔酶。故維生素B12缺乏直接影響葉酸進入細胞和各種生化反應。
維生素B12的第2個作用是：腺苷鈷胺能使甲基丙二酰輔酶A轉變成琥珀酰輔酶A。如果維生素B12缺乏，大量的丙二酰輔酶A堆積，影響神經髓鞘形成，出現神經系統癥狀。當葉酸或維生素B12缺乏時，細胞核中的DNA合成速度減慢，胞質內的RNA仍繼續成熟，RNA與DNA的比例失調，造成細胞核漿發育不平衡，細胞體積大而核發育較幼稚。這種巨幼變也可發生在粒細胞和巨核細胞。巨幼變的細胞大部分在骨髓內未成熟就被破壞，稱為無效造血。
1.葉酸的代謝 葉酸亦稱蝶酰谷氨酸，是由蝶啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸組成。屬水溶性B族維生素，其性質極不穩定，容易被光及熱分解破壞。人體必須從食物中獲得所需的葉酸。食物中的葉酸為多谷氨酸鹽與蝶酰結合的化合物，溶解度較低，需先經小腸分泌的谷氨酰胺羧基肽酶分解為單谷氨酸鹽后，才能在空腸近端被吸收。人工合成的葉酸約80%可被吸收。葉酸在空腸吸收的過程中轉變為N5-甲基四氫葉酸，通過維生素B12的作用，去甲基后成為四氫葉酸進入細胞內。單谷氨酸的四氫葉酸通過ATP合成酶的作用，再形成多谷氨酸鹽，在肝細胞內貯存。人體內葉酸的貯存量為5～10mg，每天葉酸的需要量為200μg。故當食物中葉酸缺乏時，短時間極易導致葉酸缺乏。葉酸及其代謝產物主要是從尿中排泄，膽汁及糞便中可有少量葉酸排出。膽汁中的葉酸濃度為血液中的2～10倍。排出后大部分可由空腸再吸收。
2.維生素B12的代謝 維生素B12又名氰鈷胺，亦屬水溶性B族維生素，維生素B12在血液中的主要形式是甲基鈷胺，在肝臟及其他組織內主要以腺苷鈷胺的形式存在。人體維生素B12的來源亦靠食物。動物的肝、腎、心、肌肉組織及蛋類、乳制品中維生素B12含量豐富。食物中維生素B12在胃內先與R-蛋白結合，到十二指腸后，在胰蛋白酶的參與下，與胃壁細胞分泌的內因子結合成維生素B12-內因子復合體，在回腸末端進入腸上皮細胞。由轉鈷蛋白Ⅱ轉送到各組織，大部分貯存在肝細胞內。成年人體內有4～5mg的維生素B12，每天的需要量僅為2～5μg。每天由尿中排除的維生素B12約為30ng。大量攝入維生素B12時，由尿中排出的量增多。在淚液、唾液及乳汁中會有少量維生素B12排出。少量維生素B12由膽汁排出，其中2/3由內因子自腸中再吸收。故除非是絕對的素食者或維生素B12吸收有障礙者，一般不容易發生維生素B12缺乏癥。
老年人巨幼細胞性貧血的癥狀
1.貧血 起病大多緩慢，特別是維生素B12缺乏者。常需數月。由于體內葉酸貯存少，在某些接觸氧化亞氮者、ICU病房或血液透析的患者，以及妊娠婦女也有發生。臨床表現為中度～重度貧血。除一般貧血癥狀，如乏力、頭暈、活動后氣短、心悸外嚴重貧血者可有輕度黃疸。可同時有白細胞和血小板減少，患者偶有感染及出血傾向。
2.胃腸道癥狀 表現為反復發作的舌炎，舌面光滑，乳突及味覺消失，食欲不振。腹脹、腹瀉及便秘偶見。
3.神經系統癥狀 發生于維生素B12缺乏，特別是惡性貧血的患者。主要是脊柱后、側索和周圍神經受損所致。表現為乏力、手足對稱性麻木感覺障礙、下肢步態不穩、行走困難。小兒及老年人常表現腦神經受損的精神異常、抑郁、嗜睡或精神錯亂。葉酸缺乏時多表現為精神癥狀，其機制尚不清楚，部分巨幼細胞性貧血患者的神經系統癥狀可出現在貧血之前。
上述3組癥狀在巨幼細胞貧血患者可同時存在，也可單獨發生。同時存在時其嚴重程度也不一致。
根據病史及臨床表現，血象呈大細胞性改變(MCV>100fl)，中性粒細胞分葉過多(5葉者占5%以上，或有6葉者)應考慮有巨幼細胞貧血的可能，骨髓細胞出現典型的巨幼性改變就可肯定診斷。
為進一步明確的是葉酸缺乏還是維生素B12缺乏，尚需進一步作下列各項檢查：
1.如懷疑葉酸缺乏，應測定血清及紅細胞葉酸水平，血清葉酸水平<6.81nmol/L，紅細胞葉酸<227nmol/L，就可肯定診斷。否則，可再進行血清高半胱氨酸水平測定。
2.如懷疑是維生素B12缺乏，應測定血清維生素B12水平，如<74pmol/L，表示缺乏。進一步測定血清高半胱氨酸或甲基丙二酸以證實。為明確維生素B12缺乏的原因，有條件時可測定內因子阻斷抗體，并進行維生素B12吸收試驗。
3.在無條件進行上述各項實驗時，可用試驗性治療達到診斷的目的。方法是給患者服用生理劑量的葉酸(0.2mg/d)或肌內注射維生素B12(1μg/d)10天。如果葉酸或維生素B12缺乏，用藥后患者的臨床癥狀、血象和骨髓象會有改善和恢復。生理計量的葉酸(或維生素B12)只對葉酸(或維生素B12)缺乏的患者有效，對維生素B12缺乏者無效。用這種方法可以進行二者的鑒別診斷。
老年人巨幼細胞性貧血的診斷
老年人巨幼細胞性貧血的檢查化驗
1.血象 為大細胞正色素性貧血(MCV>100fl)，血象往往呈現全血細胞減少。中性粒細胞及血小板均可減少，但比貧血的程度為輕。血涂片中可見多數大卵圓形的紅細胞和中性和中性粒細胞分葉過多，可有5葉或6葉以上的分葉。偶可見到巨大血小板。網織紅細胞計數正常或輕度增高。
2.骨髓象 骨髓增生活躍，紅細胞增生明顯增多，各系細胞均呈巨幼變型，以紅系細胞最為顯著。紅系各階段細胞均較正常大，胞質比胞核成熟(核漿發育不平衡)，核染色質呈分散的顆粒濃縮。類似的形態改變亦可見于粒細胞及巨核細胞系，以晚幼和桿狀核粒細胞更為明顯。
3.生化檢查
(1)血清葉酸和維生素B12水平測定：兩者均可用放射免疫法測定。血清葉酸的正常范圍為2.5～20ng/ml，血清維生素B12的正常范圍為200～900pg/ml，由于部分成年人中可有血清維生素B12低于200pg/ml，又因為這兩類維生素的作用均在細胞內，而不是在血漿中，巨幼細胞貧血患者中亦有血清維生素B12或葉酸在正常范圍的。故此項測定僅可作為初篩試驗。單純的血清葉酸或維生素B12測定不能確定葉酸或維生素B12缺乏的診斷。
(2)紅細胞葉酸測定：可用微生物法或放射免疫法測定。正常范圍是140～250ng/ml。紅細胞葉酸不受短期內葉酸攝入的影響，能較準確地反映體內葉酸的貯備量。<100ng/ml時表示葉酸缺乏。
(3)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平測定：用以診斷及鑒別葉酸或維生素B12缺乏。血清高半胱氨酸(正常值為5～16μmol/L)水平在葉酸缺乏或維生素B12缺乏是均升高，可達50～70μmol/L。而血清甲基丙二酸水平升高(正常值為70～270nmol/L)僅見于維生素B12缺乏時，可達3500nmol/L。
老年人巨幼細胞性貧血的鑒別診斷
應和引起全細胞減少，大細胞性貧血、骨髓有巨幼樣改變的疾病相鑒別。
老年人巨幼細胞性貧血的并發癥
老年人巨幼細胞性貧血的預防和治療方法
葉酸廣泛存在于蔬菜、瓜果、肝、腎和奶制品中。成人每天飲食中的葉酸含量為50～數百毫克，葉酸對熱和光敏感，在烹調時易受破壞。食物中的葉酸呈多谷氨酸鹽，在胃腸道經解聚酶作用變為單氨酸鹽，主要在空腸近端吸收。維生素B12存在于動物性食物中。人類每天食物中維生素B12含量平均為5～30μg，而人體吸收量僅為1～5μg。食物中的維生素B12必須在胃內和內因子結合，形成維生素B12-內因子復合物后，方可在回腸遠端被吸收。應教育病人進食富含葉酸及維生素B12的食物，糾正偏食及不正確的烹調習慣。1996年2月國食品管理局宣布，美國境內出售的大部分谷類主食都必須添加葉酸，以防止新生兒脊柱裂等先天性疾病。若孕婦攝入葉酸不足，嬰兒出生時易患這種疾病。
老年人巨幼細胞性貧血的西醫治療
(一)治療
1.治療基礎疾病，去除病因。
2.對偏食與吃素者寫出飲食改進方法，營養知識教育，糾正偏食及不良的烹調習慣。
葉酸缺乏：口服葉酸5～10mg，3次/d。胃腸道不能吸收者可肌內注射四氫葉酸鈣5～10mg，1次/d。直至血紅蛋白恢復正常。一般不需維持治療。
維生素B12缺乏：肌內注射維生素B12 100μg，1次/d (或200μg隔天1次)，直至血紅蛋白恢復正常。惡性貧血或胃全部切除者終生采用維持治療，每月注射100μg，1次。維生素B12缺乏伴有神經癥狀者對治療的反應不一，有時需大劑量(500～1000μg/次/周)長時間(半年以上)的治療。對于單純維生素B12缺乏的患者，不宜單用葉酸治療，否則會加重維生素B12的缺乏，特別是要警惕神經系統癥狀的發生和加重。
嚴重的巨幼細胞貧血患者在補充治療后，要警惕低血鉀癥的發生。因為在貧血恢復的過程中，大量血鉀進入新生的細胞中，會突然出現低血鉀，對老年患者和有心血管疾患、納差者應特別注意及時補充鉀鹽。
巨幼細胞貧血的預后與原發疾病有關。一般患者在進行適當治療后可產生很快的反應。臨床癥狀迅速改善，神經系統癥狀恢復或不恢復。網織紅細胞一般于治療后5天升高，以后血細胞比積和血紅蛋白逐漸增高，可在1～2個月內恢復正常。粒細胞和血小板計數及其他實驗室異常一般在7～10天內恢復正常。如果血液學表現不能完全被糾正，應尋找是否同時存在缺鐵或其他基礎疾病。
擇優方案：本病治療主要是針對病因采取相應措施。最佳方案為治療前作葉酸、維生素B12的含量測定，如果單純缺乏葉酸，則用葉酸，10mg，3次/d，口服。如果單純缺乏維生素B12，則每天應用維生素B12 50μg，肌注。如果兩者均缺乏，則合用，血紅蛋白恢復正常后鞏固1個月即可。
(二)預后
多數人經治療后，預后良好，有少數人可發生精神障礙，智力低下，定向力消失等。
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