神經病學/肝豆狀核變性

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神經病學

錐體外系疾病
- 震顫麻痹
- 風濕性舞蹈病
- 肝豆狀核變性

肝豆狀核變性又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，由于銅在體內過度蓄積，損害肝、腦等器官而致病。

【病因及發病機理】

銅是人體所必須的微量元素，正常人每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由腸道吸收入血。在血液中銅與白蛋白疏松地結合并運送至肝臟。在肝臟內大部分銅轉與α2球蛋白結合成具有氧化酶活性的牢固的銅苧蛋白后再釋入血液中，部分銅通過膽汁法經膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。正常人血清銅中，約95%為銅苧蛋白，只有5%左右與白蛋白疏松地結合，在人體各臟器中也多以銅蘭蛋白形式存在而發揮其正常生理功能。

肝臟在銅代謝中起重要作用，引起本病的生化缺陷至今尚未完全清楚，但肝臟內銅蘭蛋白合成的減少及通過膽汁排銅的缺陷可能是其主要環節。本病銅代謝障礙的具體表現有：血清總銅量和銅苧蛋白減少而疏松結合部分的銅量增多，肝臟排泄銅到膽汁的量減少，尿銅排泄量增加，許多器官和組織中有過量的銅沉積尤以肝、腦、角膜、腎等處為明顯。過度沉積的銅可損害這些器官的組織結構和功能而致病。

【病理】

肝臟。體積縮小，外表及切面可見大小不等的結節，鏡下示肝細胞變性、壞死及萎縮，淋巴細胞浸潤，膽小管增多，結締組織增生等壞死性肝硬化改變。

腦。以紋狀體的殼核和蒼白球受損最重，并可廣泛累及大腦的灰質和白質、尾狀核、丘腦、小腦及脊髓等中樞神經系統的各個部分。殼核和蒼白球的體積縮小，軟化及空腔形成。病變部位的神經細胞數目減少、退變、壞死，神經膠制裁細胞大量增生、體積增大，嚴重者可見繼發性脫髓鞘反應。

角膜。在其后彈力層的內皮上有棕黃或綠褐色素顆粒沉積，稱K-F環。

【臨床表現】

本病大多在10～25歲間出現癥狀，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩漸，臨床表現多種多樣，主要癥狀為：

一、神經系統癥狀：常以細微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發癥狀，以后逐漸加重并相繼出現新的癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現為四肢肌張力強直性增高，運動緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時明顯，嚴重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。精神癥狀以情感不穩和智能障礙較多見，嚴重者面無表情，口常張開、智力衰退。少數可有腱反射亢進和錐體束征，有的可出現癲癇樣發作。

二、肝臟癥狀：兒童期患者常以肝病為首發癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟腫大，質較硬而有觸痛，肝臟損害逐漸加重可出現肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進，腹水，食道靜脈曲張破裂及肝昏迷等。

三、角膜色素環（K-F環）角膜邊緣可見寬約2～3mm左右的棕黃或綠褐色色素環，用裂隙燈檢查可見細微的色素顆粒沉積，為本病重要體征，一般于7歲后可見。

四、腎臟損害：因腎小管尤其是近端腎小管上皮細胞受損，可出現蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。

五、溶血。可與其它癥狀同時存在或單獨發生，由于銅向血液內釋放過多損傷紅細胞而發生溶血。

六、其它。骨質疏松、骨骼變形、病理性骨折等。

【診斷及鑒別診斷】

本病早期確診，恰當治療，可使預后大為改觀，因此必而強調早期診斷。診斷要點：

一、多于青少年期起病。

二、有神經、精神、肝臟、K-F環等臨床癥狀和體征。可疑病人，應在裂隙燈下檢查角膜色素環，可為陽性，常可籍以診斷。對早期及癥狀不典型的病人，易于誤診，如手顫、無力、情緒易波動者可誤認為神經癥，應予警惕。對兒童期的肝病和原因不明反復發作的溶血，也應想到本病而進行深入的檢查。

三、常有家族遺傳史。在同胞中可發現類似病人或雜合子基因攜帶者，按常染色全隱性遺傳方式，父母親也是雜合子。對先證者的一級親屬均應進行相應檢查（血清銅、銅苧蛋白、尿銅等），以及時發現和治療癥狀前期病人和進行遺傳咨詢。

四、化驗檢查　1．血銅檢查。血清銅總量降低（正常值14.13～17.27μmol/L），血清銅苧蛋白降低（正常值200～400mg/L），血清銅氧化酶降低（正常值0.2～0.532光密度）。

2．尿液檢查。尿銅排出量增高（正常值0.24～0.48mmol/24h）。青霉胺負荷試驗有助于診斷，尤適于癥狀前期及早期病人的檢出，其做法是口服1g青霉胺（兒童量20mg/kg），觀察當天24小時尿銅排泄量>16μmol（正常<12.8μmol）為陽性。尿氨基酸排出量高于正常。

3．肝功能異常，貧血，白血球及血小板減少。

五、顱腦 CT檢查。雙側豆狀核區可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內也可有密度減低區，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。

六、電生理檢查。腦電圖可有節律不規則、低幅或高幅度慢波、癇性放電等。腦誘發電位，尤其是腦干聽覺誘發電位多有異常，反映腦干部位組織和功能的受損。

七、組織微量銅測定。體外培養的皮膚成纖維細胞和肝、腎活檢組織中含銅量增高。

本病須與震顫麻痹、舞蹈病、扭轉痙攣、手足徐動癥及肝性腦病等相鑒別。后者臨床表現可與肝豆狀核變性相似，但發病年齡較晚，伴原發肝病，無家族史銅代謝障礙的相應表現。

【治療】

一、低銅高蛋白飲食。避免食用含銅量高的食物如甲殼魚類、堅果類、巧克力、瘦肉、豬肝、羊肉等。禁用黽板、鱉甲、珍珠、牧蠣、僵蠶、地龍等高銅藥物。

二、使用劑驅鋇（一）D-青霉胺。應長期服用，每日～30mg/kg，分～4次于飯前半小時口服。用前先作青霉素過敏試驗，副作用可有發熱、皮疹、關節疼痛、白細胞和血小板減少、蛋白尿、視神經炎等。長期治療也可誘發自身免疫性疾病，如免疫復合體腎炎、紅斑狼瘡等。應并服VitB620mg，3/d。

（二）三乙基四胺。0.2～0.4g，3/d，對青霉胺有不良反應時可改服本藥，長期應用可致鐵缺乏。

（三）二巰基丙醇（BAL）。2.5～5mg/kg，肌注，1～2次/d，10d一療程。副作用有發熱、皮疹、惡心、嘔吐、粘膜燒灼感、注射局部硬結等，不宜久用。也可用二巰基丙酸鈉，2.5～5mg/kg，以5%濃度的溶液肌注，1～2次/d，10次療程，或二巰基丁二酸鈉，每次～2g（成人），配成5%濃度溶液緩慢靜注，10次療程。后兩藥作用與BAL相似，驅酮作用較BAL強，副作用較小。以上三種藥物可間歇交替使用。

（四）硫酸鋅。毒性較低，可長期服用。餐前半小時服200mg，3/d，并可根據血漿鋅濃度不超過30.6μmol/L加以調整，與D青霉胺合用時，兩者至少相距2h服用，以防鋅離子在腸道內被D青霉胺絡合。

二、對癥治療

（一）保肝治療。多種維生素，能量合劑等。

（二）針對錐體外系癥狀，可選用安坦2mg，3/d或東莨菪鹼，0.2mg，3/d，口服。

（三）如有溶血發作時，可用腎上腺皮質激素或血漿替換療法。

本病應堅持終身治療，如早期確診，予以驅銅治療，可防止肝臟和神經癥狀的發生，如已發生也可得到改善。未經治療的病人多在癥狀發生后數年內死亡。急性肝衰竭、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血和進行性腦功能障礙者，預后不良。