藥物性狼瘡
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藥物性狼瘡是指服用某種藥物后所致的狼瘡樣疾病。發病機制尚不明確，有研究表明，T細胞研究顯示T細胞DNA甲基化在調節基因表達和細胞分化中起關鍵作用。臨床上以侵犯皮膚、肌肉、骨骼系統、胸腹、心包、腎臟為主。大量心包積液可造成心包填塞。
目錄 |
藥物性狼瘡的病因
(一)發病原因
藥物是引起本病的主要病因。至今已發現70多種藥物可引起狼瘡樣疾病，或加重業已存在的狼瘡，其中相關性較強的藥物有氯丙嗪、肼屈嗪、異煙肼、甲基多巴、青霉胺、普魯卡因胺和奎尼丁。隨著新的藥物包括細胞因子及其抑制劑的出現，引起狼瘡樣疾病的藥物數目可能會增加。
(二)發病機制
藥物性狼瘡的發病機制不明。它的出現與所用藥物，遺傳素質和免疫異常等多種因素有關。
1.乙酰化表型 人對藥物反應的差異是由遺傳決定的。根據對肼屈嗪、普魯卡因胺、異煙肼的代謝快慢不同，人群可分為快乙酰化和慢乙酰化兩個表現型。慢乙酰化的基因型是乙酰轉位酶隱性基因的純合子。慢乙酰化者在白種人中占50%～60%，在黃種人中占5%～20%。雖然肼屈嗪、普魯卡因胺誘導的藥物性狼瘡在兩種表現型中均可見到。但慢乙酰化者出現ANA及藥物性狼瘡更快，所需藥物累積劑量更低，所以大部分藥物性狼瘡患者是慢乙酰化者。
2.DNA低甲基化(DNA-hypomethylation) 研究顯示T細胞DNA甲基化在調節基因表達和細胞分化中起關鍵作用。通常DNA調節序列的甲基化伴隨基因抑制，而低甲基化伴隨基因表達。普魯卡因胺或肼屈嗪可抑制T細胞DNA的甲基化，在體外活化的人CD4+T細胞用普魯卡因胺或羥苯達嗪處理后可變成自我反應細胞。5-氮雜胞嘧啶核苷(5-azacytidine)是一個有效的DNA甲基化抑制劑，它對T細胞也有同樣作用。自我反應T細胞可殺傷自身巨噬細胞、分泌IL-4和IL-6，促使B細胞分化成抗體分泌細胞，提示藥物修飾的T細胞在誘發藥物性狼瘡中起重要作用。
3.補體 經典補體途徑在清除免疫合物中起重要作用。肼屈嗪、青霉胺、異煙肼、普魯卡因胺的代謝物均可抑制C4與C2的共價結合，從而抑制C3的活化，導致免疫復合物清除障礙。有報道藥物性狼瘡病人的循環免疫復合物增加。
4.藥物-DNA相互作用 肼屈嗪與DNA-組蛋白復合物相互作用，使得組蛋白不易被蛋白酶消化，因而能保持其抗原性。與這一假說相一致的是：組蛋白的核心部分正是藥物狼瘡自身抗體所識別的對象。
5.其他 近期資料表明，當活化的中性粒細胞的髓過氧化物酶把藥物或其代謝物轉換成活化產物時，這種產物可直接通過細胞毒作用或引起免疫紊亂，使藥物性狼瘡的組織受損。
藥物性狼瘡的癥狀
1.一般癥狀 半數病人可有發熱和體重減輕。發熱無特殊熱型，可高達41℃。體重減輕各不相同，但可以很嚴重。
2.皮膚 盤狀狼瘡、蝶形紅斑及其他非特異性斑疹和斑丘疹均可出現，但不如系統性紅斑狼瘡中常見。口腔潰瘍、雷諾現象和嚴重脫發也較系統性紅斑狼瘡中少見。
3.肌肉骨骼系統 很常見，可影響80%的病人。藥物性狼瘡的關節炎與系統性紅斑狼瘡相似。通常為非畸形性的，累及多個關節，呈對稱分布。單關節炎不常見。手的小關節最易受累，其次為腕、肘、肩、膝、踝關節受累較少。明顯關節滲出不常見。滑液通常為非炎癥性的(白細胞<2×109/L)，偶可發現LE細胞。
肌痛見于50%的藥物性狼瘡，可以很嚴重。肌痛常為彌散性的，影響近端和遠端肌群。長期服用普魯卡因胺的病人可有肌無力，而無藥物性狼瘡的其他表現。
4.胸膜炎 胸膜炎和胸腔積液常見。LE和ANA可在胸腔積液中測到，有診斷價值。肺浸潤和肺實質病變在普魯卡因胺誘導的藥物狼瘡中比在肼屈嗪和系統性紅斑狼瘡中多見。
5.心包炎 心包受累在普魯卡因胺誘導的狼瘡中比在肼屈嗪誘導的狼瘡中多見，通常癥狀較輕，但縮窄性心包炎，大量心包滲出，心包填塞也有報道。在某些病例中LE細胞可在心包積液中檢出。
6.腎臟 腎臟受累不常見，但輕度血尿或蛋白尿并不少見。在極少情況下可有明顯腎功能受損。腎活檢的病理發現與系統性狼瘡無區別。局灶型、膜型和伴有或不伴有新月體形成的增殖性腎小球腎炎可見到。補體、免疫復合物沉積亦可見到。
目前無特異的診斷標準，如病人過去無系統性紅斑狼瘡，在服某種藥物的過程中出現狼瘡的臨床和血清表現，停藥后臨床癥狀很快緩解，血清異常也緩慢好轉。則可診斷為藥物性狼瘡。
藥物狼瘡與系統性紅斑狼瘡相似，但有很大區別，主要表現在：①藥物性狼瘡不一定滿足ACR的狼瘡診斷標準;②藥物性狼瘡患者有其他疾病的表現，為醫療這種疾病，正在服用某種藥物，如類風濕關節炎病人服青霉胺，高血壓病人服用肼屈嗪或甲基多巴;③藥物性狼瘡患者的年齡較系統性紅斑狼瘡患者年齡大;④在藥物性狼瘡患者中無女性占優勢的現象;⑤藥物性狼瘡的癥狀較輕，以全身癥狀，關節炎、胸膜炎、心包炎為主，與老年性系統性紅斑狼瘡相似。這些癥狀是可逆性的，停藥后逐漸消失;⑥藥物性狼瘡和系統性狼瘡均可有ANA、LE細胞陽性，但抗DNA抗體、抗Sm抗體在藥物性狼瘡中少見。
藥物性狼瘡的診斷
藥物性狼瘡的檢查化驗
血液異常較系統性紅斑狼瘡中少見。可有輕度貧血,白細胞減少，偶見血小板減少。普魯卡因胺、甲基多巴和氯丙嗪誘導的狼瘡中可有Coombs試驗陽性，但明顯溶血少見。
均質型ANA陽性是最常見的血清異常。抗Sm抗體、抗DsDNA抗體較系統性紅斑狼瘡中少見。
藥物性狼瘡中的ANA主要針對組蛋白，但抗組蛋白抗體對藥物性狼瘡不是特異的，50%～80%的系統性紅斑狼瘡中有抗組蛋白抗體，類風濕關節炎、Felty綜合征、幼年類風濕關節炎和未分化結締組織病中也可檢得抗組蛋白抗體。
系統性紅斑狼瘡中抗組蛋白抗體可針對所有的組蛋白，H2A-H2B或H3-H4復合物，主要針對H1和H2b。不同藥物誘導的狼瘡，抗組蛋白抗體的特異性也不同。普魯卡因胺誘導的狼瘡中的抗組蛋白主要是IgG，針對(H2A-H2B)-DNA復合物和染色質。服普魯卡因胺而無癥狀的病人的抗組蛋白抗體為IgM，針對無DNA的H2A-H2B二聚體。與普魯卡因胺誘導的狼瘡不同，肼屈嗪誘導的狼瘡的抗組蛋白抗體針對更廣泛的表位，這些抗體常常針對無DNA的組蛋白，包括H3和H4，還有H3-H4、H2A-H2B和H1。在青霉胺、喹尼丁、柳氮磺胺吡啶誘導的狼瘡中可測定(HZA-H2B)-DNA抗體。
藥物性狼瘡的鑒別診斷
在有其他風濕病患者中，藥物性狼瘡的癥狀可被誤認為是原發病加重，從而加強原發病的治療，使病情更加嚴重。因此在鑒別診斷中應考慮到該病。
藥物性狼瘡的并發癥
藥物性狼瘡的預防和治療方法
及時停用誘發本病的藥物，控制藥物使用總量是其關鍵。
藥物性狼瘡的西醫治療
(一)治療
治療的原則是早診斷，及時停用誘發狼瘡的藥物。但血清ANA從陰性轉為陽性不是停藥的指征，因為其中只有一小部分病人出現臨床癥狀，發展成藥物性狼瘡。自身免疫病病人在服用致狼瘡藥物的過程中若出現ANA或抗組蛋白抗體，因為藥物性狼瘡的癥狀與原先的自身免疫病癥狀不易區別，這時應立即停止可疑藥物。一旦停用致病藥物，大部分藥物性狼瘡的癥狀是自限性的，無需特殊治療。
肌肉骨骼癥狀可用非甾體消炎止痛藥控制。對難治病例或易出現腎、胃腸不良反應的老年人，可采用短程低劑量(5～10mg/d)潑尼松(強的松)治療。通常漿膜炎可用非甾體消炎止痛藥治療。但對嚴重的心包滲出，需要大劑量潑尼松(20～60mg/d)治療。腎臟受累輕微，一般不需要治療，但在少數情況下，腎功能進行性壞死，活檢證實有狼瘡腎炎，則治療應與系統性狼瘡相同。
某些藥物誘導的狼瘡緩解后，再用該藥物可引起狼瘡復發。因此醫生應選擇其他藥物。
一般認為，系統性紅斑狼瘡病人應盡量避免使用易誘發藥物性狼瘡的藥物，但鑒于至今發現可引起藥物性狼瘡的藥物有70多種，藥物作用涵蓋各個方面，如全面禁用，則幾乎無藥可用。一般的做法是，當需要時，這些藥物仍可使用，因為出現藥物性狼瘡的畢竟是極少數。
(二)預后
一旦停用致病藥物，大部分藥物性狼瘡的癥狀是自限性的，無需特殊治療。
但在少數情況下，可有腎功能進行性壞死。
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