更昔洛韋
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更昔洛韋 ganciclovir
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藥物別名
分子式成分
制劑規格
每小瓶含有540 mg凍干、白色或接近于無色的鈉鹽粉末，相當于丙氧鳥苷500 mg。用10 mL注射用水可配制成濃度為50 mg/mL的溶液，pH值為11。
藥理毒理
細胞內的丙氧鳥苷經脫氧鳥苷激酶作用被磷酸化為丙氧鳥苷的一價磷酸鹽，也可被一些細胞激酶進一步磷酸化為三價磷酸鹽，在被巨細胞病毒感染的細胞內丙氧鳥苷可被優先磷酸化。丙氧鳥苷三價磷酸鹽的代謝非常緩慢，從細胞外液分離后18 hr尚可保存 60～70%。其抑制病毒DNA合成的機制在于1.競爭抑制脫氧鳥苷的三價磷酸鹽與DNA聚合酶的結合，2.丙氧鳥苷的三價硝酸鹽與病毒DNA的結合最終導致DNA延長的停止。從接受本藥治療的巨細胞病毒感染患者中發現，巨細胞病毒可以產生急性抗藥性。丙氧鳥苷是化學合成的鳥嘌呤類似物，能夠阻止皰疹病毒的復制。對其敏感的病毒包括CMV，HSV-1，HSV-2，EBV，VZV。臨床研究僅限于對巨細胞病毒感染患者療效的評價。
藥 動 學
本藥主要是通過腎小球濾過作用以原型排出。腎功能正常的患者，以5 mg/kg體重的劑量持續注射1 hr后，其半衰期為2.9 hr，平均清除率為3.64 mL/分/kg體重。以5 mg/kg體重的劑量，每日注射2次，14天后未引起藥物積蓄。腎功能不全的患者，血肌酐含量分別為<124 mmoL/L、125-225 mmol/L及226-398 mmoL/L時，藥物血漿清除率和半衰期分別為3.64 mL/分/kg體重和2.9 hr，2.01 mL/分/kg體重和5.3 hr及1.11 mL/分/kg體重和9.7 hr。嚴重腎功能受損的患者，血液透析可使藥物濃度降低50%。
適 應 證
預防及治療免疫功能缺陷病人的巨細胞病毒感染，如艾滋病患者，接受化療的腫瘤患者，使用免疫抑制劑的器官移植病人。
不良反應
白細胞及血小板減少最常見，少見的有貧血，發熱，皮疹，肝功能異常，浮腫，感染，乏力。心律失常，高/低血壓。思維異常或惡夢，共濟失調，昏迷，頭昏，頭痛，緊張，感覺障礙，精神病，嗜睡，震顫。惡心，嘔吐，腹瀉，胃腸道出血，腹痛。嗜曙紅細胞增多，低血糖。呼吸困難。脫發，瘙癢，蕁麻疹。血尿及尿素氮升高。有巨細胞病毒感染性視網膜炎的艾滋病患者可出現視網膜剝離。注射處可見感染，疼痛，靜脈炎。
相互作用
丙磺舒以及其它一些可以抑制腎小管分泌和重吸收的藥物，能降低腎臟對本藥的清除率及延長其半衰期。本藥與抑制細胞快速分裂復制的藥物同時使用可產生協同效應。本藥與氨苯砜，戊烷脒，氟胞咪啶，長春新堿，長春花堿，阿霉素，兩性霉素，三甲氧基氨嘧啶以及一些核苷類藥物聯合使用，可增加副作用的發生。艾滋病患者同時使用本藥和齊多夫定，大多會產生嚴重的白細胞降低。本藥與伊米配能/西司他丁鈉鹽聯合使用可誘發癲癇。
用法用量
巨細胞病毒感染的治療 預防和誘導期：5 mg/kg體重/次，每日2次靜脈注射，每次注射時間應超過1 hr，維持14-21天。維持期：6 mg/kg體重/日，每周5天或5 mg/kg體重/日，每周7天，靜脈注射。當患者的視網膜炎有進一步發展時，需要再次使用誘導劑量進行治療。
巨細胞病毒感染性疾病的預防 誘導量5 mg/kg體重，每12 hr注射1次，維持7-14天。
當患者腎功能不全時，誘導劑量應調整如下：血肌酐<124 μmoL/L者，劑量不變；血肌酐為125-225μmoL/L時，使用2.5 mg/Kg體重，每日2次的劑量 ；血肌酐為226-398 μmoL/L時，劑量為2.5 mg/kg體重，每日1次 ；血肌酐>398 μmoL/L時，劑量為1.25 mg/kg體重，每日1次。其最佳維持劑量尚不明確，透析患者的用藥劑量為1.25 mg/kg體重/日。一天的透析結束后應立即用藥。 癥狀 500 mg/kg對動物一次性靜脈注射可產生嘔吐、唾液分泌過多、出血、遲純、肝功能異常、尿素氮升高、睪丸萎縮、死亡。治療 血液透析及增加補液可降低藥物血漿濃度。 每小瓶應加入10 mL注射用水，其配制溶液濃度為50 mg/mL，將藥物加入100 mL靜脈注射液中，注射時間應超過1 hr。0.9%生理鹽水，5%葡萄糖，乳酸鈉注射液及林格氏液可以與本藥配伍，含有對羥基甲酸鹽成分的抗菌素溶液與本藥不相容。稀釋后的注射用液應當冷藏但不能冷凍，而且必需在24 hr內使用。
注意事項
懷孕及哺乳期婦女，對本藥或阿昔洛韋過敏者禁用。 致癌、致畸性及對生育能力影響 臨床前期研究發現，本藥可以引起精子減少，突變，致畸及致癌，在停止治療的90天內應采取避孕措施。大約10～40%接受治療的患者出現白細胞減少，因此本藥應慎用于有白細胞減少病史的患者。10%接受本藥治療的患者出現血小板減少(少于5萬個/L)，接受免疫抑制藥物治療的患者比艾滋病患者下降得更低。當患者的血小板計數少于10萬個/L時，發生血小板減少的風險也增大。
對妊娠和哺乳的影響 動物實驗發現本藥有致畸作用，懷孕期婦女不能使用。本藥對哺乳動物的后代可產生不良影響。目前尚不知本藥是否能分泌到人乳中，故不能在哺乳婦女中使用，使用本藥72 hr后才能恢復哺乳。
對兒童的影響 應用于12歲以下兒童的臨床經驗有限，故兒童應慎用。據報道其不良后果與成人相似。
對老年人的影響 應按腎功能情況調整用藥劑量。
生產單位
生產方法
關于更昔洛韋的合成,文獻中報道的方法很多，但基本合成原理是一致的，1982年至今，先后有多家公司申請更昔洛韋合成工藝專利，但基本上都是以嘌呤及其衍生物為主要原料與各種被保護的2-羥甲基甘油進行縮合反應,然后脫除保護制得。也有通過環合反應制得更昔洛韋的報道,但通過環合路線合成更昔洛韋原料難得,工藝條件復雜,收率低從而失去工業化意義。
根據主要原料不同,合成更昔洛韋的方法主要有5種，分別是加拿大ENS Biol公司、美國Syntex公司、美國Merck公司、英國Wellcome基金有限公司、西班牙Inke公司所持有。
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