醫學遺傳學/遺傳咨詢的病例舉例
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本節舉出一些遺傳咨詢中的常見實例加以分析。
例1某婦女曾生育過一先天愚型患兒，現再次妊娠，懼怕再生同病患兒前來咨詢。
對此病人需先核實患兒核型是否21三體性。如果證實核型為47，XX（XY），＋21，則其再發風險為1／650～1／1000。如果此婦女已32歲則再發風險會增加至1／100（即6倍到10倍）。又如發現母親為易位型攜帶者，則風險率大大增高，此時應囑該婦女作絨毛、羊水細胞的產前細胞遺傳學診斷。
例2 某男性，38歲，兩次結婚，第一妻妊娠8次均于妊娠2個月左右流產，故離婚，與第二妻婚后，女方受孕次亦均在3個月內流產，要求明確流產原因及是否能再妊娠。
本例顯然是男方問題，特別是因為在詢問病史中得知其第一妻與其離異后再婚生育正常。在3個月內自然流者50％的病因是由于染色體異常，特別是男方原因引起的更是如此，故首先檢查了男女雙方核型。女方核型正常，男主有13號染色體間的平衡易位t(13q;13q)。這類完全的羅氏易位攜帶者有5種：t(13q;13q)；t(14q;14q)；t(15q;15q)；t(21q;21q)及t(22q;22q)。由于這類易位不能形成正常的配子，故不可能有正常的后代，這時應勸男方作絕育術，如雙方同意可進行人工授精領養。如果是非同源羅氏平衡易位，如t(13q;13q)等，則仍有3／4的機會生產畸形兒、流產或生育同樣的攜帶者，危害后代極大，也應勸阻再次妊娠。
例3 一對新婚夫婦，由于女方的弟弟患有苯酮尿癥（PKU），害怕今后會生育PKU患兒前來咨詢。
此例應首先證實女方弟弟是否確為PKU患者，因高苯丙氨酸血癥伴尿中苯丙氨酸旁路代謝產物增多有高度異質性，至少有8種類型，故先要確診其為經典的苯丙氨酸羥化酶缺乏的PKU。如果證實，則其父母應為雜合子攜帶者。這對夫婦女方為攜帶者的概率為2／3，男方為攜帶者的概率可從我國PKU人群發病率計出。根據國內11省、市新生兒篩查資料，PKU發病率為1：16500，由此算出基因頻率約為0.0078，攜帶者的頻率為1／65（2pq），故生育患兒風險為1／65×2／3×1／4＝1／390，風險率不高。如果風險率高者，比如一對夫婦已生育過1例PKU患兒要求再次妊娠時，風險率則高達1／4。此時，一方面應向求診者說明再次生育患兒的危險性；同時也可告知目前我國已能應用聚合酶鏈反應（PCR）結合寡核苷酸探針技術對我國已發現的11種PKU點突變(約占70％病例)進行產前診斷，提供咨詢者選擇。
例4一對夫婦生了一個嚴重先天性聾啞患兒，此患兒呈單純聾啞而無其他異常表現，他們前來咨詢如果再生育出現聾啞兒的機會。
聾啞是非常復雜的癥候群，有遺傳性的，也有環境因素引起的；有先天性的，也有遲發的；有單純性的，也有合并其他畸形的；有完全性的。也有不完全性的。所以對待這種情況，請耳鼻喉科專家會診明確初步診斷是明智的。據估計耳聾發病率約為0.1%，與遺傳病因素有關的病因達127種以上，有高度的遺傳異質性。先天性耳聾屬常染色體隱性遺傳者占75％左右，常染色體顯性遺傳者占3％，其他原因不明者中相當一部分為多基因遺傳，占20％，X連鎖遺傳者罕見（2％以下）。在確定上述遺傳因素前還要仔細排除環境因素，諸如風疹、核黃疸、腦膜炎等。對嚴重性耳聾再發風險的估計可以根據Stevenson等的經驗風險率（empiric risk rate）來判斷（表12－2）。
有了表12－2列出的數字，還應考慮咨詢者的實際情況。例如父母正常又非近親結婚，生育一例患兒，按表12－2再發風險為1／6，但如果生育了3個正常小孩，則再發風險可低于1／6。本例父母正常又非近親結婚，故再發風險應估計為1／6。當然，如果患兒伴有其他癥狀，就應力求作出疾病或某種綜合征的較為準確的診斷，再作再發風險的估計。
表12－2 同胞或子女患先天性耳聾的風險
| 親屬情況 | 風險 |
| 父母近親結婚 | 同胞1／4 |
| 2人以上耳聾父母，散發病例 | 同胞1／4 |
| 非近親結婚父母，散發病例 | 同胞1／6 |
| 父母一方耳聾，散發病例耳聾 | 子女1／30 |
| 父母一方耳聾，伴有親屬耳聾 | 子女1／10 |
| 父母雙方耳聾，伴一子女耳聾 | 同胞1／2.5 |
| 父母雙方耳聾，一方親屬耳聾 | 子女1／7 |
| 父母雙方耳聾，伴有親屬耳聾 | 子女1／3 |
聾啞患者由于難覓對象經常與聾啞人結婚，如果大部分為常染色體隱性遺傳來估計，他們的子女應全部為聾啞患者，但實際調查結果約70％子女不發病，這是由于大多數父母攜帶者的是非等位隱性基因，因而出現雙重雜合子而不發病的現象，因此對于父母聾啞的咨詢應是謹慎的。盡管如此，他們生育聾啞子女的風險仍高達30％，故應囑絕育為好（參閱第四章）。
例5 一對夫婦因生育了一個智力低下（mentalretardation,MR）的患兒前來就診，咨詢能否治療？如再生育是否會出現同樣情況？
本例是醫生經常見到并十分棘手的問題，臨床診斷常為“大腦發育不全”而無病因診斷。由于導致智力低下的原因非常多，而且許多原因又難以鑒別，所以比較合理的方法是抓住那些主要原因，以圖得出初步印象。這些原因有下列幾方面：
（1）染色體病：染色體病中，21三體性是引起智力低下最常見的原因，占MR的10％左右。列第二位的是脆性X綜合征。因此對智力低下的患兒作染色體檢查是必要的。
（2）單基因病：常染色本顯性遺傳（AK）的智力低下較少見，而常染色體隱性遺傳（AR）的則較多見，如苯酮尿癥、半乳糖血癥、同型胱氨酸尿癥、溶酶體貯積癥（尤其是粘多糖病）、小頭畸形等。這類疾病約占MR的5％左右。X連鎖隱性遺傳病引起智力低下者首推G6PD缺乏癥，導致新生兒黃疸誘發核黃疸，但在長江以北地區少見。
（3）多基因病：這類疾病占MR 的15％－20％，但往往表現為輕至中度智力低下，雙親智商偏低。
（4）環境因素：包括產傷、新生兒窒息缺氧、風疹、巨細胞病毒、致畸藥物或毒物、宮內生長遲緩等。
所以對智力低下兒求咨詢時，應先了解病史、生產史、家族史及檢測智商（或根據自理生活能力、語言能力或學習成績作智力初步判斷）了解智力低下的程度，盡可能排除環境因素，最后根據伴發癥狀或體征作出擬診。伴有形態學異常者必須作染色體檢查。疑患遺傳性代謝病者應做相應的生化學或分子遺傳診斷。如果仍然找不出原因，就可能為多基因智力低下或其它未知病因。
咨詢者最關心的是治療問題，對于一些查明原因的代謝病如苯酮尿癥、半乳糖血癥、家族性甲狀腺腫，可早期進行預防性治療.,“禁其所忌”效果很好。其次，咨詢者關心的是再生育問題，應告知防治MR應首先著眼于圍產期保健，特別是避免產傷、新生兒窒息、缺氧等情況；對父母中有G6PD缺乏者應及早查臍血，如發現嬰兒G6PD缺乏應采取措施防止核黃疸出現；對染色體異常者，如要再生育則必須作產前細胞學診斷。
應該承認并向咨詢講清，目前大多數智力低下兒尚無有效的藥物，故應對智商高低不同者分別加以處理：智商在50－70者可訓練做簡單性技術工作或進弱智學校；智商在35－49者只能自理生活；智商在35以下者，則只能由他人照顧和監護。至于再次生育的再發風險依不同疾病而定。如考慮為多基因遺傳的，再發風險＜50％，如已生育2個智力低下患兒則再發風險增至10％，患兒二級親屬再發風險約為1％
例6 一女性，22歲，由于本人無月經，外生殖器發育異常，前來求診，咨詢是否可結婚，婚后有無生育。
體檢中發現該女性陰蒂肥大，呈龜頭狀，陰道末端與尿道同一開口，第二性征呈女性，乳房發育，腋毛與陰毛均呈女性分布，子宮、輸卵管及卵巢可捫及。由于外生殖器特點及無月經應考慮兩性畸形的可能性，此時作染色體檢查是必要的。因為兩性畸形分布真性與假性兩類：真性具有兩種性別表型，既有睪丸又有卵巢，核型多為46，XY／46，XX嵌合體，而男性假兩性畸形，即睪丸女性化綜合征，核型為46，XY，具有女性性征（參閱第75頁）。本例核型檢查結果為46，XX／46，XY，結合臨床表現診斷為真性兩性畸形。這類問題的處理宜極慎重，要充分考慮其性腺及外生殖器發育情況、年齡、社會性轉化。在剖腹探查后發現左側為卵睪，由于卵睪有可能惡性變，故建議切除，手術將陰道和尿道分開并做陰道成形術，這樣婚后有正常性生活，并有可能妊娠。
例7 一位婦女，有一健康女孩已4歲，最近生育第二胎為男孩，于出生4天后出現嚴重新生兒溶血性黃疸，抽搐死亡，前來咨詢原因及今后能否再生育健康男孩。
這種情況應考慮三種可能性：
（1）Rh血型不符合：這種情況在我國不多見，因我國人群中Rh陰性血型僅占1％－3％。為排除Rh血型不符合可作母親Rh血型檢查，如母親為Rh陽性，則可排除。
（2）ABO血型不符合：例如母親為O型血，父親為A型、B型或AB型，導致胎兒為A型或B型。母親的抗A或抗B抗體通過胎盤進入胎血可發生免疫性溶血反應致核黃疸，可致命或導致智力低下，這種情況在我國比較常見，北方約半數新生兒黃疸是由此引起。但僅查出母子ABO血型不合還不能確診，尚需檢查新生兒血中否有抗A或抗B抗體，母血中抗A或抗B和抗體滴度也應相當高。ABO血型不合導致溶血一般較輕，引起核黃疸致死者較少見。
（3）G6PD缺乏癥：這是我國南方新生兒溶血性黃疸最常見的原因，據統計占這類黃疸病例的1／2左右（參閱第八章）。
本例除應查證父母新生兒ABO、Rh血型外，應查母親血G6PD活性。盡管第二胎男孩已故，仍應多考慮為G6PD缺乏癥致死。應囑咨詢者如再生育時應留臍血作G6PD活性檢查。如證實嬰兒為G6PD缺乏，則應在黃疸出現前或早期服用苯巴比妥鈉，并及時用光線療法阻止黃疸發展，必要時換血以挽救患兒生命。
例8 一婦女在婚后才得知丈夫患有癲癇病，擔心下代會出現癲癇病患兒，特來咨詢。
癲癇原因極為復雜，可以由環境因素（如產傷、腦外傷、感染等后遺癥）引起，也可由遺傳因素所致。如果經神經科醫生會診后診斷為原發性癲癇者，則應詳細了解患者家族史。若系譜分析認為常染色體顯性遺傳，則這對夫婦生育患兒風險達50％，應勸其不要生育，或用人工授精或領養代替。如不符合孟德爾遺傳方式則可能為多基因遺傳（大多數情況下如此），此時可參考表12－3列出的經驗風險概率回答咨詢者。
表12－3 原發性全身性癲癇的遺傳風險
| 患者 | 臨床癲癇 | 腦電圖異常 |
| 單卵雙生 | 85％ | 90％ |
| 雙卵雙生 | 4％ | 30％－50％ |
| 同胞 | 2％ | 10％ |
| 雙親之一 | 5％ | |
| 2個同胞 | 約8％ | |
| 雙親之一和1個同胞 | 約10％ | |
| 雙親罹患 | 約15％ |
例9一對夫婦曾生育過一個無腦兒，擬再生育，前來咨詢是否會再生育先天性畸形兒。
單純性無腦兒（不伴其他畸形）屬多基因遺傳病，其發病率在我國北方較高，與其他開放性神經管畸形一起統計可達1％以上，南方較少。其再發風險（包括其他開放性神經管缺損）為5％左右。如在其他親屬中有神經管缺損，則再發風險按表12－4的經驗風險概率估計。
12－4 無腦兒及脊柱裂的再發風險
| 患者 | 風險率（％） |
| 一個同胞 | 5 |
| 兩個同胞 | 12 |
| 一個級親屬 | 2 |
| 一個級親屬 | 1 |
| 雙親之一 | 4 |
一般性的再發風險估計不會使咨詢者滿意，應告訴咨詢者本病產前診斷的可行性及可靠性，以解除其精神壓力。
例10 一孕婦，10多年來一直在某化工廠工作，擔心其將出生小孩會出現畸形，前來咨詢。
人們往往因妊娠期接觸過化學毒物，服用過某些藥物，有病毒感染史或有從事與電離輻射有關工作的歷史前來咨詢，這是一類非常難以回答的問題。因為這些有害化學物質或射線的種類、劑量、接觸及時間長短等都難以或無法估測。一般而言，已肯定能致畸的藥物有：抗麻風藥（如反應停）、抗凝血藥（如新雙香豆素）、酒精、抗癌藥（氨基蝶啶等）、抗精神病藥（如鋰化合物）、抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。至于其他工業化學制品、激素類致畸效應尚未確定。感染如風診、巨細胞病毒、肝炎病毒、弓形體、梅毒都有可能引起畸胎。至于輻射則可有致突變或致染色體畸變效應。遇到這類咨詢時，弄清下列問題對處理會有所助益。
（1）接觸的是哪種有害物質？接觸時間長短？接觸程度（密切接觸或一般接觸）？
（2）妊娠的哪個時期接觸過？因為妊娠的20－60天是高度敏感期，胎兒易受累，但2個月后胎兒敏感性迅速降低。
以上總是在大多數情況下是難以弄清的，即使咨詢者能比較準確的回答您的問題，比如說，她在妊娠的4-5周患過風診，今后她生育的小孩是否一定會出現先天畸形，亦甚難估計。故遇到這類問題只能根據以下原則處理：
（1）如果服用或接觸是不是以上已知的化合物或藥物，也無上述已知能致畸病毒的感染（可由病原體的基因診斷而獲得一定信息），接觸射線也不是長期（特別是性腺），即使接觸也不是胎兒的敏感期，這時可向咨詢者講明致畸可能性甚小的道理，消除其畏怯心理。
（2）咨詢者應脫離有害物質接觸，如暫時或永久調換工種，或調換單位。
（3）若為射線接觸，可作外周血染色體檢查、姐妹染色體交換率（SCE）測定或微核試驗，以期獲得是否照射過量的證據。
（4）到妊娠14-24周作B超檢查，可以發現胎兒外表畸形，甚至腸道或先天性心臟畸形。
本例可按上述原則處理。
（杜傳書）
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