醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)/再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在估計(jì)
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再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（率）又稱為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（率）是指曾生育桲一個(gè)或幾個(gè)遺傳病患兒，再生育該病患兒的概率（機(jī)會(huì)）。現(xiàn)在這一概念已經(jīng)擴(kuò)大到凡有信息可導(dǎo)致一對(duì)夫婦生育患兒（包括第一胎）的概率，但這一情況稱患病風(fēng)險(xiǎn)較適當(dāng)。
再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一般用百分率（％）或比例（1／2，1／4……）來(lái)表示。風(fēng)險(xiǎn)率高低是相對(duì)的。一般認(rèn)為10％以上屬高風(fēng)險(xiǎn)，5％－10％為中度風(fēng)險(xiǎn)，5％以下為低風(fēng)險(xiǎn)。也有人以10％劃界，認(rèn)為10％以下都屬低風(fēng)險(xiǎn)。遺傳病風(fēng)險(xiǎn)率的提法往往對(duì)咨詢者造成不同的心理效應(yīng)。例如一40歲的婦女來(lái)咨詢生育先天愚型患兒的機(jī)會(huì)。如果你告訴她是1％，她會(huì)認(rèn)為很安全，風(fēng)險(xiǎn)小；但如果你的回答是，比年輕婦女高10倍，她就會(huì)同意不再生育或愿意進(jìn)行產(chǎn)前診斷。染色體病及基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)已在有關(guān)章節(jié)中提到，本章將會(huì)舉例說(shuō)明。這里先著重介紹單基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)法。
1．單基因病的基因型已推定者，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)孟德?tīng)柖赏扑恪＜?a href="/w/%E5%B8%B8%E6%9F%93%E8%89%B2%E4%BD%93" title="常染色體">常染色體顯性遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1／2（或50％），因絕大多數(shù)患者是顯性基因的雜合子；常染色體隱性遺傳病為1／4（或25％）；X連鎖隱性遺傳病時(shí)，若母親為攜帶者，男孩患病概率為1／2（或50％），女孩將有1／2概率為雜合子；父親若為患者，女孩全部為雜合子，男孩全部正常。當(dāng)然如雙方都攜帶此致病基因，后代患病風(fēng)險(xiǎn)大增。
2．如果雙方或一方的基因型未知，這時(shí)則要利用家系資料或其他有關(guān)數(shù)據(jù)，用逆概率定律（Bayes定律）來(lái)推算。例如一位女性，她母親是甲型血友病攜帶者，她本人為本病攜帶者的概率為1／2（即基因型未能確定）；如果她是攜帶者，她生男孩患病概率為1／2；如果她不是攜帶者，她生育男孩將完全正常。反過(guò)來(lái)說(shuō)，如果她已生育3個(gè)正常男孩，這表明也不是攜帶者的可能性大（>1/2）,她是攜帶者的可能性減小(<1/2),這時(shí)究竟她本人是攜帶者的概率是多少,就需要用Bayes定律來(lái)推算.具體計(jì)算方法將在下面例子中提到。
(1)常染色體顯性遺傳:在一般情況下,常染色體顯性遺傳病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1/2,即使已生育一個(gè)或多個(gè)患兒,再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍為1/2,但在下列情況下這一概率會(huì)有變動(dòng).
1)遲發(fā)顯性:顯性癥狀要在若干年后才表現(xiàn).例如慢性進(jìn)行性舞蹈病(Huntingtons chorea,Hc)是一種常染色體顯性遺傳病，攜帶此基因的雜合子一般發(fā)病較遲.如咨詢者父親為Hc患者,母親正常,則咨詢者獲得Hc基因的概率為1/2,未獲得此基因的概率亦為1/2.這種從親代是否患病推算出來(lái)的概率稱為前概率(prior probabilty).隨著咨詢者年齡的增長(zhǎng)而不出現(xiàn)癥狀,表明他實(shí)際上獲得Hc原概率日益減少,而未獲得Hc基因的概率則越來(lái)越大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，本病于30歲前發(fā)病者約占1／3。咨詢者為30歲時(shí)，如果他攜帶有Hc基因，他尚有2／3的機(jī)會(huì)發(fā)病，而如果他未攜帶此基因?qū)⒉粫?huì)發(fā)病，這種概率稱為條件概率（conditional probability）。此咨詢者患Hc的總概率或后概率（posterior probability）可計(jì)算如表12－1。
從表12－1可以看出：由于咨詢者30歲仍未表現(xiàn)癥狀，故他是Hc患者的風(fēng)險(xiǎn)由50％降至40％，如果他40歲仍未發(fā)病，他患Hc的風(fēng)險(xiǎn)還會(huì)降低。
表12－1 慢性進(jìn)行性舞蹈病患者兒子為30歲時(shí)為攜帶者的概率
| 獲得Hc基因的概率 | 未獲得Hc基因的概率 | |
| 前概率 | 1／2 | 1／2 |
| 條件概率（30歲時(shí)） | 1-0.33=0.67 | 1 |
| 合并概率 | 1/2×0.67=0.33 | 1/2 ×1＝0.5 |
| 后概率 | 0.33/0.33+0.50=0.40 | 0.50/0.33+0.50=0.60 |
| Hc攜帶者風(fēng)險(xiǎn) | 0.40 |
2)外顯不完全：在顯性遺傳病中，如有外顯不全的情況（即外顯率低于100％），此時(shí)，子女患病概率為1／2K（K為外顯率）。例如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的遺傳型是常染色體顯性遺傳，其外顯率70％，按公式計(jì)，生育患兒的概率為1／2×0.70＝0.35(35%);攜帶者（這里指攜帶者性基因而未表現(xiàn)病癥的個(gè)體）的概率為1／2（1－K），即0.15(15%)。又例如父親為患者，女兒外表正常，假設(shè)此基因的外顯率為90％，試問(wèn)女兒的下一代患病風(fēng)險(xiǎn)有多大？，此時(shí)有幾種可能：
女兒未攜帶此基因，前概率為1／2；女兒攜帶此基因但未表現(xiàn)，則其合并概率為：1／2（前概率）×1／10（條件概率）＝1／20她作為一個(gè)攜帶者的總概率（后概率）為：
1/2/（1/20+1/2）=1/11
即此女兒為攜帶者的概率只有1／11，而她的第一個(gè)子女的患病風(fēng)險(xiǎn)為：
1／11×1／2×9／10＝9／220，即約4％
（2）常染色體隱性遺傳：按一般孟德?tīng)柖捎?jì)算再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，即1／4。如生育一個(gè)以上患兒再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍為1／4。但有時(shí)要作具體分析。例如：
圖12-1 一例常染色體陷性遺傳病系譜
1）一對(duì)表兄妹擬結(jié)婚，而他們的親屬中有一種常染色體隱性遺傳病患者，如系譜圖12－1：Ⅲ3為患者，Ⅲ2外表正常，故有2／3有機(jī)會(huì)為雜合子，Ⅱ1和Ⅲ1為攜帶者的概率分別為1／2和1／4。Ⅲ1和Ⅲ2結(jié)婚生育第一胎為患兒的概率為1／4×1／4×2／3＝1／24。若表兄妹結(jié)婚準(zhǔn)確性中未發(fā)現(xiàn)有某種常染色體隱性遺傳病患者，則所生子女患病風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)該病在人群中的發(fā)病率和近婚系數(shù)推算。
2）雙方為某種常染色體隱性遺傳病患者，結(jié)婚后出生子女患該病的風(fēng)險(xiǎn)如何？按孟德?tīng)柗蛛x律，他們的子女將全部為患者。但事實(shí)上并非如此。據(jù)一項(xiàng)觀察，6對(duì)聾啞夫婦結(jié)婚，他們中僅一對(duì)為全部子女聾啞。這是由于疾病的遺傳異質(zhì)性造成，使表型相同的患者，由于存在不同的基因型，所以他們的后代可以是不同基因的雙重雜合子，不表現(xiàn)癥狀。
圖12-2 一例假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良系譜
（3）X連鎖隱性遺傳：按孟德?tīng)柗蛛x律，男性患者（半合子），全部女兒為雜合子；若女性為雜合子，則子女中攜帶此基因的概率各為1／2，但男性若獲得此基因（半合子）則可發(fā)病，女性為攜帶者。某些常見(jiàn)X連鎖遺傳病，女性雜合子不易測(cè)出，有時(shí)出現(xiàn)男方患病，兒子也罹患的情況（母親為未測(cè)出的雜合子）。如果女性雜合子完全不能檢測(cè)或測(cè)出機(jī)會(huì)很少時(shí)，可用Bayes定律來(lái)推測(cè)，例如圖12－2是一例假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）的系譜。從Ⅱ1為患者、Ⅱ2為肯定攜帶者（已生育一個(gè)患兒Ⅲ1）來(lái)分析，Ⅰ2是雜合子無(wú)疑。問(wèn)題是Ⅱ3是否雜合子攜帶者？由于Ⅰ2是雜合子，故Ⅱ3是攜帶者的前概率是1／2，她不是攜帶者的前概率也是1／2。她已生了3個(gè)兒子都正常，如果她是攜帶者，而個(gè)兒子正常，則條件概率為（1／2）3＝1／8；如果她不是攜帶者，3個(gè)兒子正常，則條件概率為1。這樣Ⅲ3是攜帶者的后概率為：
1/16/（1/16+1/2）=1/9
即由于Ⅲ3已生育了3個(gè)正常男孩，她是攜帶者的概率由1／2降至1／9，而不是攜帶者的可能性是8／9。
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