阿洛西林鈉
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阿洛西林鈉 英文名：AzlocillinSodium 別名：阿樂欣、苯咪唑青霉素、康恩貝、疊氮西林。本品為白色至微灰黃色粉末，極易溶于水。水溶液透明，無色至灰黃色，PH6．0-8．0。
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藥理及應用
本品是青霉素類抗生素,第三代廣譜半合成青霉素,對G+菌、G-菌及厭氧菌有效，能強烈地對抗綠膿桿菌。適用于G+菌、G-菌及厭氧菌引起的感染。
作用與用途
本品的抗菌譜類似美洛西林鈉。本品不耐金葡菌的青霉素酶和腸桿菌科細菌所產生的β-內酰胺酶。綠膿桿菌對本品的耐藥性有時發展較快。氨基糖苷類與本品聯合應用可加強對綠膿桿菌和其他一些革蘭陰性菌的作用。
適應癥
敏感的革蘭陰性菌及陽性菌所致的各種感染，以及綠膿桿菌感染，包括敗血癥、腦膜炎、心內膜炎、化膿性胸膜炎、腹膜炎、以及下呼吸道、胃腸道、膽道、腎及輸尿管、骨及軟組織和生殖器官感染、婦科、產科感染、外耳炎、燒傷、皮膚及手術感染。
用量用法
靜注或靜滴：2～4g／次，用輸液溶解和稀釋，每4小時1次。靜注宜緩慢（5分鐘以上）。成人4-6克/日，重癥可增至10-16克/日，分-4次靜滴，兒童75毫克/公斤體重/日，分-4次靜滴，嬰兒100毫克/公斤體重/日，分-4次靜滴。
輕度感染(如無合并癥的尿道炎等)：每日-125mg／kg，成人可按每次g，每6小時一次。
中度感染：每日—200mg／kg，成人可按每次g，每6小時一次。
重度感染：每日—300mg／kg，成人可按每次g，每4小時一次或每次g，每6小時一次。
腎功能受損者用量：肌酐清除率＞30ml／min者按正常用量。10-30ml／min者：輕度感染按每次．5g，每12小時一次；中度感染按每次．5g，每8小時一次；重度感染按每次g，每8小時一次。＜10ml／min者；輕度感染按每次．5g，每12小時一次；中度感染按每次g，每12小時一次；重度感染按每次g，每12小時一次。兒童用量酌減。
注意事項
對青霉素過敏者禁用。具有變態反應素質的患者慎用。腎功能下降的病人，劑量要適當降低。
合格檢查
溶液的澄清度與顏色取5瓶，每瓶加水5ml（按標示量0.5g計算）溶解后，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（《中國藥典1990年版》二部附錄58頁）比較，不得濃；如顯色，與黃綠色或黃色3號標準比色液（《中國藥典1990年版》二部附錄57頁第一法）比較，不得更深。水分取，照水分測定法（《中國藥典1990年版》二部附錄55頁第一法）測定，含水分不得過2.5%。無菌取不少于2瓶，照阿洛西林鈉項下的方法檢查，應符合規定。酸堿度、異常毒性與熱原照阿洛西林鈉項下的方法檢查，均應符合規定。其它應符合注射劑項下有關的各項規定（中國藥典1990年版二部附錄5頁）。
不良反應
②可出現胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、食欲不振等，口服給藥時較常見。其他尚有靜脈炎。大劑量應用可出現神經系統反應，如抽搐、痙攣、神志不清。個別人氨基轉移酶升高。
③尚可見藥、藥物熱等過敏反應。少數人可發生白色念珠菌繼發感染。
劑型規格
粉針劑：500mg/瓶，1g/瓶，2g/瓶
制備方法
［1］，對革蘭陽性菌和陰性菌均有較強的抗菌活性，具有較高的臨床應用價值。阿洛西林鈉主要采用凍干法工藝進行工業化生產，由于溶媒法具有生產工藝產品純度高，聚合物相對較少，患者過敏率低等特點，我們開展了溶媒法生產工藝的研究。Disselnkotter等
［2］報道的溶媒法制備方法是將阿洛西林用水潤濕，溶解在DMF(二甲基甲酰胺)冰水浴中，幾分鐘內向溶液中滴加溶有異辛酸鈉的乙醚甲醇混合液，降溫至-20℃，加入相當于阿洛西林投料量40倍的乙醚和甲醇的混合溶液，使阿洛西林鈉鹽的細微顆粒沉淀析出，過濾后，沉淀用無水乙醚洗滌。該工藝使用大量的乙醚和甲醇，精餾回收困難，很難達到工業生產的安全、職業防護等要求，工業化生產成本較高。本文報道我們研究的一種新的溶媒法生產工藝。
阿洛西林鈉鹽制備工藝
1.1溶媒的選擇β內酰胺類抗生素酸轉鈉鹽工藝(如氨芐西林鈉等)通常為兩步：第一步：將酸或“酸+有機胺反應成胺鹽”溶于溶媒中；第二步：將成鹽劑如異辛酸鈉加入上述溶液中，使之發生反應沉淀結晶析出鈉鹽。參考上述工藝路線，我們首先選擇合適的溶媒，使其滿足：
(1)對阿洛西林或其胺鹽有良好的溶解性；(2)對阿洛西林鈉的溶解性應盡可能的小，以保證收率。為此我們對常規溶媒進行定性篩選試驗，不同溶媒溶解性的比較結果見表1。由表1可見所試溶媒均不符合上述要求，因此通過兩步成鹽生成阿洛西林鈉的思路不易實現。為此我們將阿洛西林直接與成鹽劑反應成鹽溶于可溶的溶劑表1不同溶媒溶解性的比較由表1可見，阿洛西林及阿洛西林鈉在水中有較好的溶解性。有關文獻資料［3，4］顯示，濃度為1939mmol/L阿洛西林水溶液在35℃、pH55的條件下，50h的降解量不超過10%。試驗結果顯示，在pH75、低溫(0～5℃)條件下2h內的降解量不超過5%，因此選用水作溶解反應溶媒，溶解溫度控制在0～5℃。
1.2成鹽劑的選擇分別比較氫氧化鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉等幾種成鹽劑與阿洛西林在水中反應反應情況，結果顯示，乙酸鈉幾乎不發生反應；氫氧化鈉堿性強，反應溶液pH值偏高，易發黃變色，成品含量偏低，有關物質含量高，過程不易控制；異辛酸鈉需將阿洛西林與異辛酸鈉摩爾比提高至1∶15方可溶解，所得成品澄清度不穩定，一周后由初檢時的025號變為不溶的乳濁液；碳酸氫鈉反應速度較慢，但所得成品指標合格，穩定性也較好。因此選擇碳酸氫鈉做成鹽劑。
1.3溶解反應條件的篩選阿洛西林鈉易溶于水，為保證收率須在保證阿洛西林與碳酸氫鈉充分反應的前提下盡量減少水量，溶解反應條件比較的結果見表2。由表2可見，在實驗條件4時溶解速度最快且溶液旋光值最高，因此選擇實驗條件4作為溶解反應條件。
1.4結晶溶媒的選擇為使溶于水中的阿洛西林鈉析出，針對表1所列溶媒(水與DMF除外)進行篩選。研究結果顯示，溶解液中加入乙酸乙酯后溶液無晶體析出，加入乙醇和異丙醇后，成品收率低且質量指標偏低。我們針對丙酮、乙腈和二氯甲烷進行了試驗，結果見表3。由表3可見，結晶過程選用丙酮與二氯甲烷的混合溶媒晶型最好，且成品水分易控制，同時單獨使用二氯甲烷時收率僅為2%，因此選擇丙酮與二氯甲烷體積比為6∶1的混合溶媒為結晶溶媒。
1.5結晶溶媒總量的確定本工藝主要是利用阿洛西林鈉不溶于丙酮和二氯甲烷的性質，通過調節溶液的極性使阿洛西林鈉結晶析出，因此結晶溶媒總量與成品收率必然相關。溶媒用量實驗結果見表4。試驗結果顯示，隨著溶媒量增大成品收率增加，當溶媒量達到水量的65倍時收率達到最大；但當溶媒量超過55倍時晶體開始變細，因此確定結晶用溶媒總量為溶解水量的60倍。
1.6干燥條件的選擇考察溫度及干燥時間對成品水分及含量的影響，確定干燥條件為-0095kPa，75～85℃干燥8～10h。
實驗結果
預先將364g碳酸氫鈉溶于40ml水中，溶液澄清表2阿洛西林與碳酸氫鈉溶解比較試驗實驗條件實驗內容(0～5℃)溶解反應情況旋光值(°)*13.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林一次性投入2h仍有大量不溶物+1.30其中，攪拌23.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入10ml水中1.5h不清，補入50ml丙酮溶清+1.64制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進去33.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入10ml水與1h溶清+1.7550ml丙酮中制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進去43.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入20ml水與15min溶清+1.9050ml丙酮中制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進去*將反應溶液過濾，以投入的阿洛西林折算，將反應液用水稀釋成每1ml水中含10mg阿洛西林鈉的溶液，參照中國藥典2000版二部附錄ⅥE中比旋檢測方法檢測。表3結晶溶媒的影響試驗表4溶媒用量試驗結果實驗結果后降溫至0～5℃之間備用。
于反應容器中加入50ml丙酮和20ml水，開始攪拌，降溫至0～5℃，加入200g阿洛西林，待阿洛西林與溶液充分混勻后，用10min向混懸液中滴入上述預備的碳酸氫鈉溶液，加完后快速攪拌直至溶液完全澄清。將上述溶液經02μm偏氟膜過濾，用1ml水和20ml丙酮的混合液洗滌溶解用反應容器和濾膜，合并濾液。將濾液轉入結晶用反應容器中，開始攪拌，室溫下快速加入520ml二氯甲烷和1600ml丙酮的混合液，加完后提高攪拌速度；迅速加入1520ml丙酮，加完后攪拌10～30min，抽濾，用丙酮洗滌。真空烤箱75～85℃干燥8～10h，得到阿洛西林鈉174g，重量收率87%。所得成品外觀為白色粉末，水分在15%～20%之間，旋光+185°左右，相關物質中單個雜質小于等于20%，總雜質不超過35%，符合國家標準。
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