肝母細胞瘤
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肝母細胞瘤是一種具有多種分化方式的惡性胚胎性腫瘤，它由相似于胎兒性上皮性肝細胞、胚胎性細胞以及分化的間葉成分（包括骨樣基質、纖維結締組織和橫紋肌纖維）組成。
目錄 |
流行病學
肝母細胞瘤是兒童中最常見的肝腫瘤。4％的肝母細胞瘤見于新生兒，68％發生于2歲以內，90％發生于5歲以內。僅有3％的患者＞15歲。新近有報道，出生體重＜1500g的新生兒肝母細胞瘤的發病率有所增加。男性患病比例略高，1.5∶1～2∶1，但沒有種族傾向。
部位
％的肝母細胞瘤為單發腫物，其中57％位于右葉，15％位于左葉，27％位于兩葉。其余20％的病例為多發性腫物，位于一葉或兩葉。
臨床特點
肝母細胞瘤通常是由于患兒腹部膨隆伴體重降低或納差而引起父母或醫師量的注意。偶爾可有惡心、嘔吐以及腹痛。黃疸見于5％的病例。罕見情況下腫瘤細胞分泌HCG，導致青春期早熟出現陰毛、生殖器增大以及聲音變粗，這些主要見于男孩。
肝母細胞瘤患者中70％伴有貧血，50％伴有血小板增多癥，其中30％的患者血小板計 數＞80009/L。診斷時90％患者AFP水平的升高。AFP水平與疾病過程平行，當腫瘤完全切除時AFP降至正常而隨病變復發AFP水平升高。在小細 胞未分化肝母細胞瘤中AFP水平可以正常或輕度升高。由于嬰兒出生大約6個月以后才能達到成人正常AFP水平（<25ng/ml），因此評價嬰兒 AFP水平時應引起注意。
其他實驗室指標異常包括血清膽固醇、膽紅素、堿性磷酸酶以及天冬氨酸轉移酶水平的升高。
MRT及CT有助于將肝母細胞瘤與嬰兒型血管內皮瘤，間葉性錯構瘤及肝細胞肝癌區別開，這些病變各自尤其特有的血管等影像學特征。MRI還可顯示肝母細胞瘤的上皮及間葉成分。
大體觀察
肝母細胞瘤直徑5～22cm，重150～1400g。單個或多發病變邊界清楚， 有不規則的假包膜將病變與正常肝組織分開。單純的胎兒型肝母細胞瘤可呈與正常肝相似的灰棕色，混合型肝母細胞瘤則顏色不等，可為棕色、綠色或白色。病變通 常為結節狀，切面腫瘤向外膨隆。壞死和出血區域常見，為棕色至紅色，柔軟或膠狀組織。
腫瘤擴散
臨床顯示，40%～60％肝母細胞瘤因腫瘤巨大或累及兩葉肝而無法手術切除。但是這些病例通過化療，約有85％的腫瘤大小縮小至可以手術切除。腫瘤擴散包括局灶侵及肝靜脈或上腔靜脈。
組織病理學
肝母細胞瘤具有多種組織學類型并且不同病例所占比例各不相同。一些腫瘤完全由胎兒型上皮細胞或小的未分化細胞構成，其他腫瘤則包含多種組織類型，包括胎兒型及胚胎型上皮細胞、纖維結締組織、骨樣物質、骨骼肌纖維、鱗狀上皮細胞巢以及含有黑色素的細胞。
〖單純胎兒型上皮細胞分化〗
約占病例的1/3。胎兒型上皮細胞型肝母細胞瘤由與發育過程中胎兒肝的肝細胞相似 的小立方細胞組成，這些腫瘤細胞通常構成窄的小梁狀。腫瘤細胞核小而圓，染色質細膩，核仁不明顯。細胞胞質細顆粒狀或透明，反映其糖原和脂質的含量不同， 并在低倍鏡下形成"明暗"區域。2～3層腫瘤細胞構成的小梁間可以看到毛細膽管，但很少有膽栓形成。術前化療的活檢標本中可見髓外造血（EMH），即位于 肝竇的紅細胞及原始粒細胞的集簇。肝竇襯覆UEA-1和抗-CD34彌漫陽性的內皮細胞和庫弗細胞，而在正常肝竇內皮細胞僅局灶陽性。
胎兒型表型與通過流式細胞學和PCNA標記指數檢測到的二倍體DNA含量以及低增殖活性密切相關。
〖混合性胎兒型和胚胎型上皮〗
約占病例的20％，由胎兒型和成片或成簇的胚胎型上皮細胞構成。后者細胞卵圓形或 多角狀，胞質少，核染色質深。細胞黏附性差，形成假菊形團、腺樣或腺泡狀結構。這些藍色小圓細胞與兒童腎母細胞瘤、神經母細胞瘤及其他胚胎性腫瘤中的母細 胞相似。這些灶性胚胎型細胞雖然常混于胎兒上型皮細胞中，但由于缺乏糖原和脂質，因此可以通過PAS染色及油紅-O染色陰性鑒別。核分裂在胚胎型區域更為 明顯，伴有低TGF-α表達。如沒有術前化療，也可以看到EMH。
〖粗大小梁型〗
在胎兒型或胎兒型和胚胎型上皮肝母細胞瘤中，3％的病例存在寬大的小梁（厚度為 6～12個或更多的細胞）。這些粗大小梁由胎兒型和上皮型上皮細胞以及胞質豐富、核較大的第三種細胞共同構成。雖然這種小梁與假腺體型肝細胞肝癌的小梁相 似，但前者細胞只有輕度核染色質深染和紅細胞大小不一，核分裂也少。"粗大小梁型"僅指那些粗大的小梁是病變的顯著特征的病例。如果只是灶性存在，分類則 根據上皮或混合上皮/間葉成分。
〖小細胞未分化型〗
小細胞未分化型是指肝母細胞瘤完全由無黏附性片狀小細胞構成，這些腫瘤細胞與神經母細胞瘤，Ewing肉瘤、淋巴瘤和橫紋肌肉瘤中的藍色小細胞相似，占腫瘤的3%。該型是肝母細胞瘤最缺乏分化的一型。
這一型通常難于識別其肝來源，少量的糖原、脂質、膽色素以及胞質內細胞角化都有助于與轉移性小細胞腫瘤鑒別。細胞排列成實性，部分區域可見細胞固縮，壞死及高核分裂活性。肝竇可以見到但與胎兒型相比明顯減少，沒有明顯細胞內表達細胞外基質蛋白以及大量Ⅲ型膠原陽性的纖維。
〖混合性上皮和間葉型〗
肝母細胞瘤中最常見（44％）的類型是胎兒型和胚胎型上皮成分伴有原始間葉以及間葉來源的組織。在這些混合性腫瘤中，80％的病例除了可見上皮細胞外，還有不成熟和成熟的纖維組織、骨樣組織和軟骨樣組織。其余20％病例還有其他成分。
"簡單"混合腫瘤的間葉成分散在分布于胎兒型和胚胎型上皮成分之間。原始間葉組織由輕度黏液變性的間質構成，間質內含有大量具有長形核的梭形細胞。這些細胞平行排列，之間可見膠原纖維和幼稚的纖維母細胞。含有分化好的纖維母細胞及膠原的更加成熟的纖維分隔也可以看到。
由嗜酸性基質組成的骨樣組織是混合性病變的標志，基質的陷窩內含一個或多個細胞。罕見情況 下，在胎兒性上皮為主的肝母細胞瘤中，骨樣組織是唯一的間葉成分。實際上，這些骨樣物質α1-抗胰蛋白酶，α1-抗糜蛋白酶、AFP、CEA、CgA、 EMA、vimentin及S-100陽性，提示其上皮來源。陷窩內的細胞，雖然呈"骨母細胞樣"，具有多角形邊界，豐富嗜酸性胞質，一個或多個圓形或卵 圓形核，但它們在某些區域可能與鄰近的胚胎型上皮細胞混合，也提示上皮來源。軟骨樣物質也可存在。
〖伴有畸胎瘤特征的混合型〗
除了"簡單"混合上皮/間葉肝母細胞瘤中見到的特征，約20％的病變還具有其他特 征，包括橫紋肌、骨、黏液上皮、復層鱗狀上皮以及黑色素。這些成分可散在也可與其他成分混合。將畸胎瘤樣成分與真正的畸胎瘤區別開十分重要，后者沒有胎兒 型和胚胎型上皮肝母細胞瘤區域。但是有1例囊性畸胎瘤和肝母細胞瘤同時存在的報道。
分期
沒有針對肝母細胞瘤的TNM分類，但已提出一個TNM樣的體系。CCSG分類被廣泛使用。雖然初診時40%～60％患者已無法手術，10%～20％已有肺轉移，但對廣泛病變患者術前化療和肝移植已使90％患者可手術切除。
癌前病變和良性腫瘤
還沒有發現肝母細胞瘤的癌前病變，但他必須與發生于相同年齡段的其他肝腫瘤及假瘤鑒別。嬰兒型血管內皮瘤是肝最常見的良性腫瘤，幾乎無一例外的見于1歲以內嬰幼兒，表現為無癥狀性腫物，偶爾由于血液經肝快速分流而致充血性心力衰竭。MRI和動脈造影對明確診斷很有幫助。
間葉性錯構瘤是另一種良性病變，發生于2～3歲兒童，表現為快速增大的腫物，主要是由于位 于病變間葉部分的囊腔內液體的堆積。CT及MRI對識別病變的囊性特征很有價值。局灶性結節性增生和結節性再生性增生可以見于幾歲的兒童但更常見于年長的 兒童。肝細胞腺瘤罕見于5～10歲患者，但是形態學上難與單純胎兒型肝母細胞瘤鑒別。
遺傳易感性
約5％患者有先天異常（表8.4），包括腎畸形，如馬蹄腎、腎發育不良和雙子 宮、胃腸道畸形，如Meckel 憩室、腹股溝疝、膈疝，以及其他畸形，如缺乏腎上腺和異位肺組織。其他引起肝母細胞瘤發病率增加的綜合征包括Beckwith-Wiedemann綜合 征、18/三體、21/三體、無心畸形綜合征、Goldenhar綜合征、Prader Willi綜合征以及Ⅰ型糖原貯積癥。
肝母細胞瘤和家族性腺瘤性息肉病(FAP)都與APC基因生殖細胞突變有關。FAP親屬包括具有5＇端APC基因突變的肝母細胞瘤患者。無FAP的患者也有APC基因的改變。
分子遺傳學
細胞遺傳學異常包括2號染色體全部或部分三體，20號染色體三體和11p端粒體 部分雜合性缺失（LOH）。11p缺失的物質源于母系。LOH還見于1號染色體短臂或長臂，染色體臂1p和染色體臂1q分別來源于雙親中的哪一個，符合隨 機分布。有些病例表達TP53，但是TP53第5～9外顯子突變不常見。有報道在1例成人肝母細胞瘤中檢測到c-met, k-sam原癌基因和cyclinD1拷貝數增加。
預后和預測因素
完全切除病變與預后直接相關，即初次手術后達到I期還是Ⅱ期。化療和肝移植使得90％的病例可手術切除，以致總體存活率達65%～70％。
Ⅰ期存活率幾乎為100％，Ⅱ期存活率為80％。觀察AFP水平對手術和化療的反應可以預 測疾病的預后。初次診斷AFP水平在100～1 000 000ng/ml預后較好；<100mg/ml或>1 000 000ng/ml，預后則較差。其他預后相對較好的因素有腫瘤限于1葉、胎兒型和多灶性播散（較肝內單一病灶而有遠處轉移和血管浸潤好）。
癥狀
一、臨床癥狀無特異性常有食欲不振、厭食、體重減輕或不增加、上腹脹痛伴嘔吐和/或腹瀉，黃疸很少見。腹部膨隆是肝母細胞瘤患兒的常見癥狀，患兒的父母常會注意到或通過體檢發現上腹包塊絕大多數病兒因腹部腫大而就診。
二、體征主要有面色蒼白、腹部膨隆、肝臟腫大，查體在右上腹可觸及腫大的肝臟，質地堅硬，表面光滑大者可達盆腔，可觸及瘤結節并伴有觸痛。晚期可出現黃疸、腹水其他癥狀包括發育不良易激惹等。
三、部分肝母細胞瘤男性患兒以性早熟為始發癥狀發生率為2.3%，表現為生殖器增大，聲調低沉及陰毛生長等,原因是腫瘤細胞可合成人絨毛膜促性腺激素(HCG)。
治療
手術切除是最為有效的治療方法常輔以化療放療或免疫治療。肝母細胞瘤若能切除則預后較原發性肝細胞癌好，約1/3的患者可存活5年肝母細胞瘤多不伴有肝硬化，且腫瘤多為單發包膜完整，可行左三葉或右三葉切除切除的極量可達全肝的75%故對本病治療應采取積極態度，爭取徹底切除一組兒童原發性肝癌57例報道其中肝母細胞瘤16例，均成功切除無手術死亡。11例已生存超過6年生存最長的1例為11個月的男嬰，系右肝巨大肝腫瘤，行右半肝切除，腫瘤重810g，病理診斷為肝母細胞瘤術后至今已健在16年。
對腫瘤巨大或有子灶者術后應配合全身化療可提高患者術后生存率化療主要是阿霉素和順鉑的聯合應用，效果較好其他藥物有長春新堿環磷酰胺及氟尿嘧啶(5-Fu)等。對孤立的肺部轉移灶可行肺葉切除術可延長生存率。對有雙側或多發肺轉移的患者，可應用全身化療，近期療效較好。
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