氨基糖苷類抗生素
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氨基糖苷類抗生素（Aminogly cosides）（氨基苷類抗生素）是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過(guò)氧橋連接而成的苷類抗生素。有來(lái)自鏈霉菌的鏈霉素等、來(lái)自小單孢菌的慶大霉素等天然氨基糖苷類，還有阿米卡星等半合成氨基糖苷類。
雖然大多數(shù)抑制微生物蛋白質(zhì)合成的抗生素為抑菌藥，但氨基糖苷類抗生素卻可起到殺菌作用，屬靜止期殺菌藥。
氨基糖苷類抗生素臨床上主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染，上世紀(jì)60年代到70年代曾經(jīng)被廣泛使用，近年來(lái)受到多種頭孢類抗生素和喹諾酮類抗生素藥物在臨床廣泛應(yīng)用的影響，同時(shí)由于其有比較嚴(yán)重的耳毒性和腎毒性，應(yīng)用受到一些限制。但是因?yàn)榘被擒疹惪股貙?duì)銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見(jiàn)革蘭陰性桿菌的抗生素后效應(yīng)較長(zhǎng)，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、胃腸道感染、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。
目錄 |
藥理作用
氨基糖苷類抗生素可起到殺菌作用，屬靜止期殺菌藥。其殺菌作用具有如下特點(diǎn)：
1.殺菌作用呈濃度依賴性。
2.僅對(duì)需氧菌有效，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用強(qiáng)。
3.具有明顯的抗生素后效應(yīng)。
4.具有初次接觸效應(yīng)。
5.在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。
發(fā)展歷史
人類歷史上第一個(gè)氨基糖苷類抗生素是1940年發(fā)現(xiàn)的鏈霉素，這一結(jié)構(gòu)系從鏈霉菌分泌物中分離獲得，主要應(yīng)用于對(duì)結(jié)核病的治療。鏈霉素有比較嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題，且會(huì)損害第八對(duì)腦神經(jīng)造成耳聾，對(duì)鏈霉素的結(jié)構(gòu)改造一直以來(lái)都是研究的課題，但始終沒(méi)有成功的案例。
1957年，人們從卡那霉素鏈霉菌Streptomyces kanamyceticus中提取出卡那霉素，用于治療革蘭氏陰性菌感染，為了解決卡那霉素耐藥菌株的問(wèn)題，人們?cè)诳敲顾氐幕A(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開(kāi)發(fā)了阿米卡星、妥布霉素等新藥。
1963年，人們從小單孢菌發(fā)酵液中分離了慶大霉素，這是一種氨基糖苷類物質(zhì)的混合物，有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對(duì)低的毒性，應(yīng)用比較廣泛。
1970年代，人們又從鏈霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷類抗生素，這些新藥雖然抗菌活性沒(méi)有此前發(fā)現(xiàn)的藥物高，但是耳毒性和腎毒性卻大大降低，比較早的氨基糖苷類藥物更加安全。
作用機(jī)理與特點(diǎn)
氨基糖苷類抗生素對(duì)于細(xì)菌的作用主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，作用點(diǎn)在細(xì)胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區(qū)的A部位。研究表明：此類藥物可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，妨礙初始復(fù)合物的合成，誘導(dǎo)細(xì)菌合成錯(cuò)誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。氨基糖苷類抗生素在敏感菌體內(nèi)的積蓄是通過(guò)一系列復(fù)雜的步驟來(lái)完成的，包括需氧條件下的主動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)系統(tǒng)，故此類藥物對(duì)厭氧菌無(wú)作用。
體內(nèi)過(guò)程
1．吸收 極性較大，口服很難吸收，僅作腸道消毒用。全身給藥多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全。
2．分布 血漿蛋白結(jié)合率均較低。在大多數(shù)組織中濃度都較低，腦脊液中濃度不到1%，即使在腦膜發(fā)炎時(shí)也達(dá)不到有效濃度。而在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度較高，這可以解釋它們的腎臟毒性和耳毒性。
3．消除 主要以原形經(jīng)腎小球濾過(guò)排泄，t1/2約為2~3 h，腎衰竭患者可延長(zhǎng)20~30倍以上，從而導(dǎo)致藥物蓄積中毒。
臨床應(yīng)用
氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來(lái)有多種cephalosporins和quinolones藥物在臨床廣泛應(yīng)用，但由于氨基糖苷類抗生素對(duì)銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見(jiàn)革蘭陰性桿菌的PAE較長(zhǎng)，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。
對(duì)于敗血癥、肺炎、腦膜炎等革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染，單獨(dú)應(yīng)用氨基糖苷類抗生素治療時(shí)可能療效不佳，此時(shí)需聯(lián)合應(yīng)用其他對(duì)革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌活性的抗菌藥，如廣譜半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。
不良反應(yīng)
耳毒性
耳毒性包括前庭功能障礙和耳蝸聽(tīng)神經(jīng)損傷。前庭功能障礙表現(xiàn)為頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)，其發(fā)生率依次為neomycin> kanamycin> streptomycin> gentamicin、amikacin、tobramycin>netilmicin。耳蝸聽(tīng)神經(jīng)損傷表現(xiàn)為耳鳴、聽(tīng)力減退和永久性耳聾，其發(fā)生率依次為neomycin> kanamycin> amikacin> gentamicin> tobramycin >streptomycin。Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接與其在內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高有關(guān)，可損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的能量產(chǎn)生及利用，引起細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障礙，造成毛細(xì)胞損傷。臨床上應(yīng)避免與高效利尿藥或順鉑（cisplatin）等其他有耳毒性的藥物合用。
腎毒性
氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過(guò)細(xì)胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。腎毒性通常表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥和導(dǎo)致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高，這又進(jìn)一步加重腎功能損傷和耳毒性。各種氨基糖苷類抗生素的腎毒性取決于其在腎皮質(zhì)中的聚積量和其對(duì)腎小管的損傷能力，其發(fā)生率依次為neomycin> kanamycin >gentamicin> tobramycin >streptomycin> netilmicin。
神經(jīng)肌肉阻斷
最常見(jiàn)于大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應(yīng)用后，也偶見(jiàn)于肌內(nèi)或靜脈注射后。其原因可能是藥物與Ca2+絡(luò)合，使體液內(nèi)的Ca2+含量降低，或與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)，抑制神經(jīng)末梢Ach的釋放，并降低突觸后膜對(duì)Ach敏感性，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。腎功能減退、血鈣過(guò)低及重癥肌無(wú)力患者易發(fā)生，服用葡萄酸鈣和neostigmine能翻轉(zhuǎn)這種阻斷。不同氨基糖苷類抗生素引起神經(jīng)肌肉麻痹的嚴(yán)重程度順序依次為neomycin> streptomycin>amikacin或kanamycin >gentamicin> tobramycin。
變態(tài)反應(yīng)
少見(jiàn)皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫及剝脫性皮炎等。也可引起過(guò)敏性休克，尤其是streptomycin，應(yīng)特別注意，一旦發(fā)生，應(yīng)靜注adrenaline等搶救。
主要氨基糖苷類抗生素特點(diǎn)及應(yīng)用
鏈霉素（streptomycin）
抗菌譜廣，它具有強(qiáng)大的抗結(jié)核分支桿菌活性。對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌有強(qiáng)大抗菌作用。目前臨床主要用于：①與四環(huán)素聯(lián)合，是鼠疫的首選藥；②單獨(dú)用于兔熱病，效果良好；③與四環(huán)素聯(lián)合，可用于布氏桿菌病治療；④與青霉素合用，治療草綠色鏈球菌、腸球菌引起的感染性心內(nèi)膜炎，⑤與氨芐西林合用，作為預(yù)防呼吸、胃腸及泌尿系統(tǒng)術(shù)后敏感細(xì)菌感染；⑥與異煙肼、利福平聯(lián)合，用于結(jié)核病的初治階段，延緩耐藥性的發(fā)生。
鏈霉素治療時(shí)常可出現(xiàn)前庭功能損害，少數(shù)患者可出現(xiàn)遲發(fā)性或進(jìn)行性聽(tīng)神經(jīng)損害，聽(tīng)力下降甚至永久性耳聾。還可發(fā)生過(guò)敏性休克，通常于注射后10 min內(nèi)突然出現(xiàn)，發(fā)生率雖較青霉素少，但死亡率卻很高。因此，注射前應(yīng)作皮試，陰性者才能用藥。對(duì)腎臟的毒性雖為氨基苷類中最輕者，但腎功能不全者仍應(yīng)慎用。
慶大霉素（gentamicin）
慶大霉素對(duì)革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌具有抗菌作用，是治療各種革蘭陰性桿菌感染的主要抗菌藥，在氨基苷類中為首選藥，主要用于：①與廣譜半合成青霉素類或頭孢菌素類抗生素聯(lián)合用于治療嚴(yán)重革蘭陰性桿菌感染，或病因未明的革蘭陰性桿菌混合感染；②與羧芐西林合用，用于銅綠假單胞菌所致的嚴(yán)重感染，但兩藥不可同時(shí)混合滴注，因后者可使慶大霉素的活力降低；③與青霉素或氨芐西林或其他β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合治療腸球菌或革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致的心內(nèi)膜炎；④與甲硝唑或氯霉素聯(lián)合用于盆腔、腹腔需氧與厭氧菌混合感染治療；⑤用于尿路、人工心瓣膜手術(shù)前的預(yù)防術(shù)后感染；⑥用于眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染，但因可致光敏感反應(yīng)，大面積應(yīng)用易致吸收毒性，故少作局部應(yīng)用。⑦口服可用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備。
不良反應(yīng)有前庭神經(jīng)功能損害，但較鏈霉素少見(jiàn)，對(duì)腎臟毒性則較多見(jiàn)。
妥布霉素（tobramycin）
抗菌作用與慶大霉素相似，但銅綠假單胞菌的作用較慶大霉素強(qiáng)2-5倍，而且對(duì)慶大霉素耐藥者仍有效。主要用于各種嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌感染，但一般不作為首選藥。對(duì)銅綠假單胞菌感染或需較長(zhǎng)時(shí)間用藥者，以妥布霉素為宜。
阿米卡星（amikacin，丁氨卡那霉素）
是抗菌譜最廣的氨基苷類抗生素，其突出優(yōu)點(diǎn)是對(duì)許多腸道革蘭陰性菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定，故對(duì)一些耐常用氨基苷類的菌株（包括銅綠假單胞菌）所致感染仍然有效，為治療此類感染的首選藥物，與羧芐西林或頭孢噻吩合用，治療中性粒細(xì)胞減少或其他免疫缺陷者感染，療效滿意。與β-內(nèi)酰胺類有協(xié)同作用。
奈替米星（netilmicin）
其顯著特點(diǎn)是對(duì)多種氨基苷類鈍化酶穩(wěn)定，因此對(duì)MRSA及對(duì)常用氨基苷類耐藥菌有較好抗菌活性。臨床用于敏感菌所致的嚴(yán)重感染，但不用于非復(fù)雜性、初發(fā)的、其他安全有效口服抗菌藥物能有效控制的尿路感染。其耳、腎毒性均較低，但不可任意加大劑量或延長(zhǎng)療程。若每日劑量>6 mg/kg或療程長(zhǎng)于15天，則有可能發(fā)生耳、腎毒性。
氨基苷類藥物列表
- 依替米星
- 鏈霉素
- 慶大霉素
- 卡那霉素
- 阿米卡星
- 妥布霉素
- 奈替米星
- 大觀霉素
- 異帕米星
- 新霉素
- 巴龍霉素
- 春雷霉素
- 小諾霉素
- 西索米星
- 利維霉素
- 核糖霉素
- 福提霉素
- 阿貝卡星
- 阿米卡星洗劑
- 阿米卡星滴眼液
- 復(fù)方新霉素軟膏
- 復(fù)方慶大霉素普魯卡因顆粒
- 復(fù)方硫酸新霉素滴眼液
- 復(fù)方倍氯米松新霉素貼膏
- 復(fù)方妥布霉素滴眼液
- 硫酸慶大霉素咀嚼片
- 硫酸小諾霉素片
- 硫酸異帕米星注射液
- 硫酸依替米星注射液
- 硫酸新霉素滴眼液
- 硫酸小諾霉素注射液
- 硫酸小諾霉素滴眼液
- 硫酸西索米星注射液
- 硫酸新霉素片
- 硫酸妥布霉素注射液
- 硫酸慶大霉素注射液
- 硫酸卡那霉素注射液
- 硫酸卡那霉素滴眼液
- 硫酸核糖霉素注射液
- 硫酸丁胺卡那霉素注射液
- 硫酸阿米卡星注射液
- 硫酸西索米星氯化鈉注射液
- 硫酸慶大霉素顆粒
- 硫酸奈替米星注射液
- 硫酸慶大霉素片
- 硫酸巴龍霉素片
- 硫酸慶大霉素緩釋片
- 硫酸慶大霉素滴眼液
- 硫酸奈替米星葡萄糖注射液
- 慶大霉素甲氧芐啶注射液
- 妥布霉素氯化鈉注射液
- 妥布霉素地塞米松滴眼液
- 妥布霉素滴眼液
- 注射用硫酸妥布霉素
- 注射用硫酸卡那霉素
- 注射用硫酸核糖霉素
- 注射用硫酸阿米卡星
- 注射用硫酸鏈霉素
- 注射用硫酸奈替米星
- 注射用硫酸依替米星
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