急性雜合性白血病
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急性雜合性白血病(hybrid acute leukemia，HAL)又稱急性混合細胞白血病(acute mixed leukemia)，是一種髓細胞系和淋巴細胞系共同受累且達到一定積分的急性白血病。
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急性雜合性白血病的病因
(一)發病原因
人類白血病的確切病因至今未明。許多因素被認為和白血病發生有關。病毒可能是主要因素，此外尚有電離輻射、化學毒物或藥物、遺傳因素等。
1.病毒 已證實雞、小鼠、貓、牛和長臂猿等動物的自發性白血病組織中可分離出白血病病毒，為一種反轉錄病毒，在電鏡下大多呈C型。人類白血病的病毒病因研究已有數十年歷史，但至今只有成人T細胞白血病肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先報道成人T細胞白血病或淋巴瘤(ATL)，以后的流行病學調查，發現在日本西南部、加勒比海區域及中部非洲為高發流行區。1980年在ATL細胞系中發現ATL相關抗原，并在電鏡下發現了病毒顆粒。美國Gallo和日本的日昭賴夫分別從病人培養細胞株中分離出C形反轉錄RNA病毒，分別命名為HTLV-Ⅰ和ATLV，以后證實二者是一致的。這是對人類白血病病毒病因研究的重大貢獻。ATL高發區也是HTLV-Ⅰ感染的高發區。HTLV-Ⅰ具有傳染性，可通過乳汁母嬰傳播，通過性交和輸血傳播。其他病毒如HTLV-Ⅱ和毛細胞白血病，EB病毒和ALL-L3亞型的關系尚未完全肯定。其他類型白血病尚無法證實其病毒病因，并不具有傳染性。
2.電離輻射 電離輻射有致白血病作用，其作用與放射劑量大小和照射部位有關。一次大劑量或多次小劑量照射均有致白血病作用。全身照射，特別是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后數月仍可觀察到染色體的斷裂和畸變。1945年日本廣島和長崎遭原子彈襲擊后幸存者中發生白血病數較未輻射地區高30倍和17倍。放射治療強直性脊柱炎和32P治療真性紅細胞增多癥，白血病發生率均較對照組為高。據我國1950～1980年調查，臨床X線工作者白血病發病率9.61/10萬(標化率9.67/10萬)，而其他醫務人員為2.74/10萬(標化率2.77/10萬)。放射可誘發急性非淋巴細胞白血病(ANLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)和慢性粒細胞白血病(CML)，并且發病前常有一段骨髓抑制期，其潛伏期為2～16年。診斷性照射是否會致白血病尚無確切的根據，但孕婦胎內照射可增加出生后嬰兒發生白血病的危險性。
3.化學物質 苯致白血病作用比較肯定。苯急性白血病以急粒和紅白血病為
主。苯致慢性白血病主要為CML。烷化劑和細胞毒藥物可致繼發性白血病也較肯定。多數繼發性白血病是發生在原有淋巴系統惡性腫瘤和易產生免疫缺陷的惡性腫瘤經長期烷化劑治療后發生，發病間隔2～8年。化療引起的繼發性白血病以ANLL為主，且發病前常有一個全血細胞減少期。近年來國內陸續報道乙雙嗎啉致繼發性白血病近百例，該藥用于治療銀屑病，是一種極強的致染色體畸變物質，服乙雙嗎啉后1～7年發生白血病。
4.遺傳因素 某些白血病發病與遺傳因素有關。單卵雙胎如一人患白血病，另一人患白血病的機會為20%。家族性白血病占白血病例總數0.7%，偶見先天性白血病。某些遺傳性疾病常伴較高的白血病發病率，包括Down、Bloom、Klinefelter、Fanconi和Wiskott-Aldrich綜合征等，如Down綜合征，急性白血病發生率比一般人群高20倍。上述多數遺傳性疾患具有染色體畸變和斷裂，但極大多數白血病不是遺傳性疾病。
(二)發病機制
綜合以往研究資料，與AML或ALL發病機制不同之處在于：①系早期造血細胞惡性變所致，因本病患者造血干、祖細胞標志性抗原CD34高表達;部分患者因髓性白血病細胞存在TdT，一種來源于B、T和白血病淋巴細胞的核苷酶，表明患者可能存在含早期分化相關抗原的多能干細胞受累;②因某些內在或外在因素導致細胞分化異常而發生髓系或淋系系列轉化。
急性雜合性白血病的癥狀
本病各年齡組均可發病，具有貧血、出血、感染及浸潤等白血病常見臨床特征，但與AML或ALL相比，以下表現更為突出：①發病時白細胞增高者較多，高白細胞綜合征較易見;②髓外浸潤表現明顯，如睪丸、中樞神經系統受累，肝、脾、淋巴結腫大者較多見;③多種標準治療方案無效，復發率高，療效差。
1.診斷標準 1987年Gale和Ben-Bassat提出了HAL診斷標準，主要是使用細胞化學、形態學(Auers小體)、免疫學及免疫球蛋白重鏈基因重排和T細胞受體基因重排等技術。近來國內外均采用白血病免疫學特征歐洲協作組(European group of immunological characterization of leukemia，EGIL)1994年制定的HAL診斷標準。診斷雙表型必須有一個細胞同時表達髓系及淋系標志。
需指出的是，僅異常表達個別、次要、非本系列相關抗原者不能診斷HAL，而應診斷為伴有淋巴細胞系相關抗原陽性的急性髓系白血病(Ly AML)或伴髓系相關抗原陽性的急性淋巴細胞白血病(MY ALL)。
2.HAL分型 HAL分類尚未統一，目前可根據受累細胞來源與免疫表達不同分為4種不同類型：
(1)雙表型(biphentypic)：白血病細胞較均一，患者白血病細胞同時表達髓細胞系和淋巴細胞系特征，即單個白血病細胞同時表達髓系和淋巴細胞系組織化學及免疫標記特征，且細胞計數≥10%。
(2)雙克隆型(biclonic)亦稱雙細胞系型(bilineal)：白血病細胞具有不均一性，其中一部分白血病細胞表達髓系特征，另一部分則表達淋系特征，二類細胞分別來源于各自多能干細胞。需限定只有當二類細胞并存，或在半年內相繼發生，方屬此型。
(3)雙系列型(bilined)：與雙克隆型類似，但這兩類細胞來源于同一多能干細胞。
(4)系列轉變型(1ineal switch)：指白血病細胞由一種表現型轉變為另一表現型(病程多在半年以上發生轉變)。白血病化療可能是導致系列轉化(如淋系→髓系，或髓系→淋系)最重要因素之一。
急性雜合性白血病的診斷
急性雜合性白血病的檢查化驗
1.外周血 血紅蛋白下降明顯，多為中～重度，白細胞增高者(WBC>10×109/L)較多見，多數患者發病時可見血小板減少。血涂片可見白血病細胞較均一，類似于AML或ALL。原始和幼稚細胞形態特征：白血病細胞亦可不均一，即外周血視野分別存在粒細胞樣和淋巴細胞樣原始及幼稚細胞。
2.骨髓象及化學染色特征 根據形態學及細胞化學染色常將本病診斷為AML或ALL。文獻曾報道18例HAL患者，根據FAB分型標準，其中9例診斷為AML(M1，1例;M2，4例;M4，1例;M5，3例)，另9例則診斷為ALL(L1，3例和L2，6例)。骨髓細胞形態學發現，白血病細胞可為均一性或不均一性，呈現髓系和(或)淋系特征，部分病例可見Auers小體。國內曾報道5例HAL患者，其化學染色特征為：4例POX陽性，1例陰性;5例PAS均有不同程度陽性;4例NAS-D-AE陽性，加NaF后1例被抑制，該4例同時查NAS-D-CE，僅1例陽性。
3.細胞免疫標記 可采用免疫組化和流式細胞儀檢測。迄今，流式細胞術已廣泛應用于臨床以檢測HAL的免疫標記。如T淋巴細胞以CD3最為特異，特別是胞質CyCD3先于膜表達(MCD3);CyCD22現認為是B-ALL最敏感的標志，在AML均未見CyCD22表達。近來發現CD20是B-ALL較可靠的表達之一，而抗MPO則是髓系最可靠的標志之一，此外，CD13和CD33也是粒細胞系一線診斷標志。
4.細胞遺傳學 本病細胞遺傳學變化較為復雜，較常出現的染色體改變有：t(9;22)、-5/5q-、inv(16)、11q23、t(8;21)等。Cuneo等回顧性分析HAL染色體變異資料，發現t(15;17)、inv(16)及-5/5q-和/或-7/7g-常見于含T淋巴細胞特征的AML，T(8;21)(q22;q22)、t(q;22)及11q23重排多見于含B淋巴細胞特征的AML，而t(9;22)、tllq23和14q32(無免疫球蛋白重鏈基因重排)則見于含髓系標志的ALL。
根據臨床表現、癥狀、體征選擇胸片、CT、MRI、B超、心電圖等檢查。
急性雜合性白血病的鑒別診斷
急性雜合性白血病的并發癥
1.感染、發熱是常見的并發癥 可以出現肺部感染、皮膚、黏膜感染等。
2.并發中樞神經系統白血病 表現為顱內壓增高，顱內出血，腦實質受壓及腦神經麻痹。
3.并發睪丸白血病 可表現為無痛性腫大、局部變硬、可呈結節狀、陰囊皮膚色澤改變等。
急性雜合性白血病的西醫治療
(一)治療
2.DAPTO方案誘導治療。
3.DA方案。
4.采用難治和復發的AL的治療方案。
5.骨髓移植。
(二)預后
HAL預后不佳可能與免疫標記有一定的關系，資料表明，伴低分化細胞相關抗原CD34、HCL或CD7表達者對治療反應差，含CD4 患者預后亦較差，同時CD14 和CD7 同時出現者預后更差，近來研究表明，HCL染色體對預后有較大的影響。如有pH染色體，11q23重排及+13者，均預后不良，而t(4;11)則被認為與白血病細胞，脾大及預后不良有關。
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