中樞神經系統白血病
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中樞神經系統白血病(central nervous system leukemia,CNS-L)系白血病細胞髓外浸潤至蛛網膜或蛛網膜鄰近神經組織而產生的臨床癥狀和體征，是白血病的一種常見并發癥，對預后有重要影響。
目錄 |
中樞神經系統白血病的病因
(一)發病原因
主要見于ALL、AML的M4 M5型，其發生的危險因素：
1.年齡<2歲或>10歲。
3.乳酸脫氫酶增高者。
(二)發病機制
白血病細胞通過直接散播和血源轉移途徑進入中樞神經系統，因大部分化療藥物不易通過血-腦脊液屏障導致腦脊液中達不到有效的藥物濃度，侵入的白血病細胞緩慢增殖，最終導致CNS-L。
CNS-L病理所見，主要表現為腦膜及腦實質白血病細胞灶性或彌散性浸潤，可伴有出血、血腫及硬膜外腫塊形成橫斷性脊髓炎等。浸潤的范圍依次為蛛網膜及腦實質。
中樞神經系統白血病的癥狀
約半數患者，CNS-L在確診AL后1～5個月內發病，81.5%發生于完全緩解前及復發時，完全緩解時發生者僅占18.3%。少數患者CNS-L為白血病的首發表現，易誤診為其他中樞神經系統疾病。上述北京協和醫院的118例CNS-L中，11.5%的病例即以CNS-L為白血病的最初臨床表現。
CNS-L的臨床表現中，頭痛占77.4%、嘔吐占47%、腦神經損害占20.9%(以面神經麻痹最多見，其他依次為第Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅷ對腦神經受累)、頸強直占16.5%、病理反射陽性占16.5%、視盤水腫占13.4%。少數患者可因顱內血管受侵破裂，或血小板明顯減少，或凝血障礙而誘發顱內出血，患者表現為煩躁、神志不清、抽搐、偏癱等。部分CNS-L者可無任何臨床表現，而于常規預防性鞘內注藥檢查腦脊液(CSF)時發現。
1.診斷標準和依據 國內標準如下。
(2)CSF改變：①顱內壓增高>200mmH2O。②白細胞>0.01×109/L。③涂片有白血病細胞。④蛋白質>0.45g/L，或定性試驗陽性。
(3)排除其他原因造成的CNS或CSF的相似改變。
總之，符合上述第(3)及第(2)條中的任何一項者，為可疑CSN-L;符合上述第(3)及第(2)條中的③，或任意其他2項者，可診斷為CNS-L。
需注意：①無臨床表現，僅有CSF符合標準者，也可診斷。②單純顱內壓增高者，暫不診斷，但應按CNS-L治療，如治療后短期顱內壓恢復正常者，也可診斷。③有前述CNS-L的臨床癥狀和體征，而無CSF改變者，在排除其他原因及按CNS-L治療后明顯改善者，也可診斷。
2.診斷評析
(1)白血病患者,主要是AL，應時時想到合并CNS-L的可能，即使無任何癥狀和體征，也應在AL診斷明確后立即行腰椎穿刺及CSF、檢查，以了解有無CNS-L的存在，并常規注射預防性藥物。
(2)腰椎穿刺測定顱內壓及CSF檢查是診斷CNS-L的關鍵：CSF中找到白血病細胞固然是確診的依據，但白血病患者無CNS-L的臨床表現，只要有顱壓升高，或CSF檢查中任何一項異常者，均要高度警惕CNS-L的存在，并開始治療及動態觀察。總之，掌握標準要有靈活性，處理要及時果斷。
(3)出現CNS癥狀及體征者：雖無顱內壓及CSF異常，絕大多數最后仍能明確為CNS-L。
①白血病患者：主要是AL，應時時想到合并CNS-L的可能，即使無任何癥狀和體征，也應在AL診斷明確后立即行腰椎穿刺及CSF檢查，以了解有無CNS-L的存在，并常規注射預防性藥物。
②腰椎穿刺測定顱內壓及CSF檢查是診斷CNS-L的關鍵：CSF中找到白血病細胞固然是確診的依據，但白血病患者無CNS-L的臨床表現，只要有顱壓升高，或CSF檢查中任何一項異常者，均要高度警惕CNS-L的存在，并開始治療及動態觀察。總之，掌握標準要有靈活性，處理要及時果斷。
③出現CNS癥狀及體征者：雖無顱內壓及CSF異常，絕大多數最后仍能明確為CNS-L。
中樞神經系統白血病的診斷
中樞神經系統白血病的檢查化驗
CSF檢查是診斷CNS-L的最重要手段，常伴顱壓升高，即>200mmH2O。CSF常規顯示白細胞數>0.005×109/L，以單個核細胞為主，蛋白定性陽性，少數患者糖減少(即低于同時檢測的血糖值的1/2)。確診有待于從CSF涂片中找到白血病細胞，目前推薦CSF自然沉降法制片檢查，陽性率較高。應注意腰椎穿刺時應盡量避免損傷血管，因CSF中混血后檢出白血病細胞的意義難以肯定。血小板明顯減少或白血病細胞浸潤導致顱內管破裂，發生腦實質出血或蛛網膜下隙出血，CSF可呈血性，或鏡下紅細胞明顯增多，此時行白血病細胞檢查，同樣失去意義。
頭顱影像學檢查，包括CT、MRI，通常無陽性發現，因為白血病細胞呈彌散性浸潤，不形成瘤塊。
中樞神經系統白血病的鑒別診斷
1.最需要鑒別的是以CNS-L為白血病首發表現者 誤、漏診的比例很高。引起顱內壓升高及CSF類似于CNS-L改變的疾病，主要有病毒性腦膜炎或腦炎、結核性腦膜炎、腦豬囊尾蚴病(囊蟲病)及腦轉移瘤等。鑒別點：①發現白血病的陽性體征、外周血或骨髓檢查證實白血病存在。②只要想到白血病的可能，CSF應做細胞學檢查，但大多數情況下極易忽略而漏查。③病毒血清學檢出相關抗體、CSF中找到抗酸桿菌、囊蟲皮膚試驗陽性及血清抗體檢出及原發腫瘤的發現等均有利于非CNS-L的診斷。此外，結核性腦膜炎時，常伴肺粟粒性結核，影像學檢查可輔助診斷。已明確為白血病的患者，在病程中出現CNS的臨床表現及CSF異常改變，偶然還需和結核性或真菌性腦膜炎鑒別：①結核或真菌感染時，CSF中蛋白增高及糖降低的幅度遠大于CNS-L。②病原學檢查，感染者有時可找到真菌，少數情況下還可發現抗酸桿菌，而CNS-L則可檢出白血病細胞。③鞘內注入抗白血病藥物后，CNS-L常迅速好轉，而感染者則無效。
2.大劑量阿糖胞苷治療后，可產生神經毒性，尤其是小腦損害的臨床表現。根據用藥及CSF檢查不難鑒別。此外，反復鞘內注藥引起化學性蛛網膜炎，以及頭顱放療后并發的白質腦病，有時需和CNS-L鑒別，且不易區分。反復CSF檢測白血病細胞陰性，則CNS-L復發的可能較小。停止鞘內注藥后逐漸好轉，也可基本排除CNS-L復發。
中樞神經系統白血病的預防和治療方法
由于CNS-L發生后治療效果遠不如預防治療，且發生CNS-L者預后較差，所以預防治療實際上已經作為AL常規治療的一部分。多數意見認為，對于ALL，無論兒童或成人，普遍主張在中樞神經系統癥狀發生前盡早預防性治療，對于成人AML高危組，尤其M4、M5a型，大都主張預防性治療。
1.放療 大量的研究資料表明，放療可以有效地預防CNS-L，它能使顱內及脊髓內所有的神經組織，包括蛛網膜淺層、深層的全部白血病細胞受到殺傷，而且不受腦脊液分布和流動的影響。目前常用的放療方案如下：
(1)全顱+全脊髓放療：一般采用60Co線或4～6MeV直線加速器X線。照射劑量以中線計算深度量，2歲以上照射組織量應為18～24Gy，分～15次在2.5～3周內完成。2歲以下照射劑量應降低到15～20Gy。
(2)擴大放療：即在全顱及全脊髓照射的基礎上同時對肝、脾、腎、性腺、胸腺進行放療，照射方法及劑量同上，除胸腺照射劑量為20～30Gy外，其余CNS以外部位照射劑量為12Gy。
(3)全顱放療+鞘內注射用藥：全顱放療的方法與劑量同前，但不做全脊髓放療而代之以鞘內注射MTX。一般在放療前1周或1天開始鞘內注射MTX，每周1或2次，共用6次，每次鞘內注射MTX的劑量為8～2mg/m2，并可輔之以注射Dex 2～5mg/次。
2.鞘內注射用藥 鞘內用藥在蛛網膜表層濃度最高，對蛛網膜表層的白血病細胞殺傷作用最大，而CNSL，特別是CNSL早期，白血病細胞主要累及蛛網膜表層，因此，鞘內用藥對預防CNSL有重要價值。鞘內用藥的穿刺部位一般選在第2～4腰椎間隙，但亦可高或低1個椎間隙。鞘內注射MTX是目前最常用而且效果肯定的鞘內注射用藥，既能用于預防也能用于治療CNSL，常用劑量為每次～12mg/m2，每周1～2次，連用4～6次。然后間隔6～8周重復鞘內注射MTX 1次，維持1～3年。鞘內注射阿糖胞苷一般用作二線鞘內注射用藥，主要用于對MTX無效或過敏、AML、高危ALL等病人，也可聯合用藥。常用劑量為每次～50mg/m2，應用方法及療程同MTX。
3.全身用藥 由于血-腦脊液屏障的存在，常規劑量的全身用藥常常不能在腦脊液中達到足夠的藥物濃度，以起到預防、治療CNS-L的作用，因此，目前大多通過增加全身藥物劑量的方式發揮其抗白血病作用。
目前最常用的全身用藥是MTX。由于MTX不易透過血-腦脊液屏障，因此常規劑量MTX時其腦脊液中的濃度僅為血濃度的1.1%，而當采用中劑量(500～1500mg/m2)或大劑量(1500～2500mg/m2)MTX靜脈用藥時，腦脊液中的MTX濃度可提高到血濃度的40%～60%(10-7～10-5mol/L)，從而起到有效的殺滅白血病細胞作用。
中、大劑量Ara-C亦是常用、有效的全身用藥。據研究，大劑量Ara-C靜脈注射后，腦脊液中的藥物濃度可達血濃度的40%。目前，中、大劑量Ara-C主要用于CR后治療并能延長病人的CR期和存活期，但對其作為預防和治療CNSL的具體方案和療效尚待進一步研究驗證。
中樞神經系統白血病的西醫治療
(一)治療
原則上，一旦確診CNS-L即應立即治療，其治療方案類似于CNS-L預防治療，但其治療頻度和預防治療不同。對未用CNS-L預防放療的病人可按與CNS-L預防治療相同的方式和劑量做全顱 脊髓放療。對CNS-L病人也可采用鞘內注射甲氨蝶呤(MTX)治療，然后維持治療或全顱照射的方法進行治療。一般以鞘內注射甲氨蝶呤(MTX )8～12mg/(m2.次)，每周2次，直至腦脊液細胞學及生化指標達到正常。然后每4～6周鞘內注射1次，直到全身化療結束或者立即予以全顱照射24～30Gy，分～18次，在3周內完成，脊髓照射12～18Gy，分～12次完成。
(二)預后
CNS-L是白血病復發及耐藥難治的主要根源。如發生CNS-L其預后較差。
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