幼淋巴細(xì)胞白血病
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幼淋巴細(xì)胞白血病(prolymphocytic leukemia，PLL)是一種較為少見(jiàn)的特殊類(lèi)型淋巴細(xì)胞白血病。發(fā)病以中老年為主，一般在50歲以上，多見(jiàn)于男性，屬于一種起源于B或T細(xì)胞的外周淋巴細(xì)胞腫瘤。
目錄 |
幼淋巴細(xì)胞白血病的病因
(一)發(fā)病原因
雖有幾種相關(guān)因素，但病因不明。本病有性別易感性。
(二)發(fā)病機(jī)制
細(xì)胞遺傳學(xué), 約60%的患者有14 q 異常，12號(hào)染色體三體異常發(fā)現(xiàn)率低于CLL患者(有該異常的患者可能由CLL發(fā)展而來(lái))。6q-和累及1、12號(hào)染色體的重排偶爾可見(jiàn);t(6：12)(q15;q14)異常亦見(jiàn)報(bào)道。t(2;13)(q35;q14)是一種兒童橫紋肌肉瘤較常見(jiàn)的染色體改變，在B-PLL中亦可見(jiàn)到。
細(xì)胞基因學(xué),80%的PLL為惡性B細(xì)胞起源，這些細(xì)胞常有單克隆免疫球蛋白基因重排，表達(dá)同CLL細(xì)胞類(lèi)似的B細(xì)胞表面抗原。同B-CLL不同，PLL常表達(dá)較高濃度的表面免疫球蛋白，多為IgM(有或無(wú)IgD);不能與鼠的紅細(xì)胞形成玫瑰花環(huán)。半數(shù)PLL患者的B細(xì)胞表達(dá)CD5表面抗原。單克隆抗體SN8可把PLL的B細(xì)胞與CLL或HCL的B細(xì)胞區(qū)分開(kāi)。20%的PLL為惡性T細(xì)胞，常表達(dá)CD2抗原;可與羊紅細(xì)胞形成玫瑰花環(huán)。這些病例中75%的患者表達(dá)CD4，20%表達(dá)CD8抗原;約15%的病例白血病細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD4和CD8，說(shuō)明細(xì)胞起源于較原始的T細(xì)胞。T-PLL常表達(dá)CD7抗原，而不表達(dá)CD1、HLA-DR或TdT。T-PLL細(xì)胞α非特異性酯酶為陽(yáng)性，酶型為大顆粒型。
幼淋巴細(xì)胞白血病的癥狀
本病病程可以表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性，以慢性居多。始發(fā)癥狀包括疲乏、虛弱、體重下降、納差，常有低熱及復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，少數(shù)患者有骨痛及獲得性出血傾向。脾臟腫大是本病的特征，可有巨脾，肝臟呈輕到中度腫大，B-PLL很少或沒(méi)有淋巴結(jié)腫大，而T-PLL淋巴結(jié)腫大常見(jiàn)。T-PLL患者尚可有軀干、面部、手臂皮膚受累的相關(guān)表現(xiàn)，通常在早期即已出現(xiàn)，常表現(xiàn)為面部及耳周彌漫性浸潤(rùn)性紅斑，無(wú)脫屑、非癢性紅皮病;某些病例皮膚浸潤(rùn)酷似蜂窩織炎，對(duì)抗生素治療無(wú)效。極少的病例可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、白血病性胸腔積液或腹水。一些病人可有心肺并發(fā)癥。
綜合國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)，PLL的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。
1.多見(jiàn)于50歲以上患者，脾大明顯，病程呈進(jìn)展性。
2.外周血白細(xì)胞明顯升高，幼淋巴細(xì)胞>55%。
3.幼淋巴細(xì)胞特征為胞體較大、質(zhì)呈嗜堿性、核染色質(zhì)濃密，核仁清晰、核質(zhì)比例低。
4.免疫表型 B-PLL：SIg高表達(dá)，CD19、CD79b、CD7、CD22陽(yáng)性，CD5、CD23陰性。T-PLL：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7陽(yáng)性。
5.能排除CLL。
診斷評(píng)析：老年人脾明顯腫大、病程呈進(jìn)展性、血白細(xì)胞數(shù)及淋巴細(xì)胞明顯升高，且有核仁，即可基本診斷為PLL。如核仁不典型者，可行Fulgen染色證實(shí)。因此，臨床表現(xiàn)及血液形態(tài)學(xué)檢查為診斷的基本依據(jù)。為了區(qū)分B-PLL和T-PLL，臨床表現(xiàn)可提供線索，確定需依賴于免疫表型檢測(cè)。
幼淋巴細(xì)胞白血病的診斷
幼淋巴細(xì)胞白血病的檢查化驗(yàn)
1.血象 幾乎所有患者均有正細(xì)胞正色素性貧血，半數(shù)以上的患者有血小板減少;白細(xì)胞多明顯增高，常大于100×109/L，幼淋巴細(xì)胞比例大于50%。與成熟淋巴細(xì)胞相比其形態(tài)特點(diǎn)為：胞體稍大，胞質(zhì)豐富，核/漿比例稍低，核染色質(zhì)濃集呈塊狀或粗細(xì)不等，排列不勻，沿核膜周邊較密集，核質(zhì)與核仁發(fā)育不同步，即核仁明顯而核質(zhì)較成熟。T-PLL患者的幼淋巴細(xì)胞核/漿比例高，胞質(zhì)強(qiáng)嗜堿性，無(wú)顆粒，常有突起;核橢圓形或不規(guī)則，可有折疊、扭曲，核染色質(zhì)較致密，核仁明顯，通常為一個(gè)。約19%的T-PLL胞體小，光鏡下核仁不明顯，電鏡下則可見(jiàn)核仁，這組病例為小細(xì)胞變異型T-PLL。
2.骨髓象 增生明顯活躍，以淋巴細(xì)胞為主，幼淋巴細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)與外周血一致。骨髓干抽現(xiàn)象少見(jiàn)，活檢示白血病細(xì)胞呈彌漫性或混合性浸潤(rùn)。
相差顯微鏡：幼淋巴細(xì)胞核仁1～2個(gè)，部分細(xì)胞胞質(zhì)中有粗顆粒，有時(shí)聚集在胞質(zhì)一側(cè)，部分細(xì)胞胞質(zhì)可見(jiàn)突起的小絨毛。
超微結(jié)構(gòu)：幼淋巴細(xì)胞有絨毛狀小突起，0.07～2.5μm長(zhǎng)。多數(shù)細(xì)胞有大的核仁，核圓形，胞質(zhì)豐富，高爾基體不發(fā)達(dá)。
細(xì)胞化學(xué)：80%的患者PAS呈不同程度陽(yáng)性，ACP陽(yáng)性，TRAP、POX、SB均陰性，非特異酯酶在T-PLL患者呈陽(yáng)性。
3.細(xì)胞遺傳學(xué) 60%的B-PLL有14q ，76%的T-PLL有14號(hào)染色體斷裂，斷裂點(diǎn)為q11和q32，inv(14)(q11;q32)是常見(jiàn)的核型。53%的T-PLL有8號(hào)染色體三體。
4.免疫表型 T-PLL：CDla- ，YdT- ，CD2 ，CD3 ，CD5 ，CD7 ，CD25-/ ，CD38 /- ;CD4 、CD8-者占65%，CD4 、CD8 者占2l%，CD4- ，CD8- 者占13%。
B-PLL：CD5-/ ，CDl0-/ ，CD11c-，CD25- ，CD23-/ ，CD24 ，B-1y7- ，F(xiàn)MC7 ，slg (μ或δ+μ)。
根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀體征，選擇X線、CT、MRI、B超、心電圖等檢查。
幼淋巴細(xì)胞白血病的鑒別診斷
主要應(yīng)和其他淋巴細(xì)胞增生性疾病鑒別。
1.CLL 兩者均以老年人居多，都有脾大及外周血淋巴細(xì)胞明顯增高。主要鑒別點(diǎn)：①CLL大多病情進(jìn)展緩慢，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，甚至10余年以上，而PLL病情呈進(jìn)展性，治療反應(yīng)差，生存期僅1年左右。②PLL的血白細(xì)胞增高幅度遠(yuǎn)高于CLL，3/4的PLL白細(xì)胞>100×109/L。③PLL的淋巴細(xì)胞帶清晰的核仁，而CLL的淋巴細(xì)胞為成熟的小淋巴細(xì)胞，無(wú)核仁。④免疫表型不同。T-PLL是否需和占CLL中1%以下的T-CLL鑒別尚有爭(zhēng)議。多數(shù)作者認(rèn)為T(mén)-CLL實(shí)際上為T(mén)-PLL的變異型，故無(wú)鑒別價(jià)值。
此外，10%的B-CLL的白血病細(xì)胞呈混合性，即以小淋巴細(xì)胞為主，但尚有10%左右的淋巴細(xì)胞為幼稚型，可有核仁，有時(shí)可高達(dá)50%，稱為CLL/PLL。80%的CLL/PLL，其幼稚淋巴細(xì)胞比例穩(wěn)定，臨床表現(xiàn)、免疫表型、病程及生存期和典型的CLL無(wú)區(qū)別，有人稱為CLL的變異型。此外，20%的CLL/PLL在病程中可轉(zhuǎn)化為典型的PLL，轉(zhuǎn)化后平均壽命僅9個(gè)月。屬CLL變異型的CLL/PLL，根據(jù)臨床表現(xiàn)及免疫表型，可和PLL區(qū)分。轉(zhuǎn)化型CLL/PLL，根據(jù)轉(zhuǎn)化前存在典型的CLL臨床及免疫表型特點(diǎn)，也不難和PLL鑒別。
2.毛細(xì)胞白血病(HCL) HCL具脾大、外周血淋巴細(xì)胞增多的特點(diǎn)，故也需和PLL鑒別：①HCL患者外周血以全血細(xì)胞減少居多，而PLL者血白細(xì)胞必明顯增多。②HCL的淋巴細(xì)胞為毛細(xì)胞(HC)，PLL的淋巴細(xì)胞大多有核仁，形態(tài)上兩者明顯不同。③HCL的HC耐酒石酸酸性磷酸酶染色(TRAP)陽(yáng)性，而PLL為陰性。④免疫表型不同。⑤電鏡：HCL可見(jiàn)顯著的毛狀凸起及板層,核糖體復(fù)合物，PLL則有明顯的核仁。
3.急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL) ALL患者血及骨髓有大量幼稚淋巴細(xì)胞，有時(shí)脾也明顯腫大，也需和PLL鑒別：①ALL以兒童及青少年多見(jiàn)，PLL則主要見(jiàn)于老年人。②ALL常伴淺表淋巴結(jié)腫大，而PLL少見(jiàn)，僅見(jiàn)于部分T-PLL。③形態(tài)學(xué)上ALL的原始、幼稚淋巴細(xì)胞染色質(zhì)較PLL細(xì)，核仁不如PLL清晰。④免疫表型，B-ALL表達(dá)較早期抗原，如CD20、CDl9、CD10，而B(niǎo)-PLL則表達(dá)較成熟抗原，如SIg等。
幼淋巴細(xì)胞白血病的并發(fā)癥
與其他白血病的相同，可以合并感染，發(fā)熱、出血、貧血、肝脾淋巴結(jié)腫大、皮膚損害、肝腎功能損害、心肺功能損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等并發(fā)癥，嚴(yán)重者可危及生命。
幼淋巴細(xì)胞白血病的西醫(yī)治療
(一)治療
本病目前尚缺乏有效的治療方法。
1.B-PLL的治療 B-PLL就診時(shí)，病人通常已是進(jìn)展期，大多數(shù)病人有明顯脾大，白細(xì)胞增多，診斷后不久病情發(fā)展迅速。治療主要為烷化劑，如氧芬胂(苯丙酸氮芥)或環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用和(或)長(zhǎng)春新堿治療，但有效率低于20%。用大劑量糖皮質(zhì)激素治療B-PLL的療效明顯低于CLL。約半數(shù)病人接受強(qiáng)化聯(lián)合化療方案,如CHOF,可獲部分或完全緩解，但是緩解持續(xù)時(shí)間短，長(zhǎng)期生存率仍很低。
在結(jié)構(gòu)上與去氧腺苷類(lèi)似的一些藥物對(duì)B-PLL有效。氟達(dá)拉濱0.1mg/(kg.d)，注射7天，28～35天為一療程，可使50% B-PLL病人達(dá)到完全和部分緩解。同樣，氟達(dá)拉濱30mg/m2，5天，每4周重復(fù)1次，可使40%的病人達(dá)到完全或部分緩解。另一研究發(fā)現(xiàn)，用氟達(dá)拉濱治療B-PLL與B-CLL療效相似。但應(yīng)用氟達(dá)拉濱時(shí)可能并發(fā)腫瘤溶解綜合征，在治療過(guò)程中應(yīng)予注意。
噴司他丁也有效，但療效明顯低于氟達(dá)拉濱。B-PLL患者，用噴司他丁4mg/m2，靜脈給藥，每周1次，共3周，然后，每隔l周1次。雖然45%病人可達(dá)到部分緩解，但是沒(méi)有病人達(dá)到完全緩解， 緩解的中位時(shí)間為9個(gè)月。噴司他丁對(duì)T-TLL也有一定療效，但低于B-PLL。該藥有引起血小板減少的副作用。
脾切除可減輕癥狀，但僅是暫時(shí)的。脾區(qū)放療可能有效，尤其適用于不能選用化療和脾切除的患者。有學(xué)者采用脾區(qū)照射治療12例PLL，7例有效，3例療效顯著。但有學(xué)者建議將脾區(qū)照射作為治療PLL的首選。有報(bào)告提示IFN-α對(duì)B-PLL有效，可使白血病細(xì)胞減少。脾放療后用IFN-α治療完全緩解的病人，生存期達(dá)5年。然而一般來(lái)說(shuō)，IFN-α的療效明顯低于化療。且目前尚缺乏大宗病例的報(bào)道。
2.T-PLL的治療 T-PLL應(yīng)用傳統(tǒng)的烷化劑治療療效不佳，中位生存期約為7.5個(gè)月。用脫氧腺苷類(lèi)似物治療有效率高，是否能提高生存率尚不清楚。噴司他丁4mg/m2，靜脈給藥，每周1次，共4周，然后再每2周給藥1次，直到完全緩解或部分緩解。此方案可使50%病人緩解。皮膚受累及患者，局部可用皮質(zhì)類(lèi)固醇，氮芥，卡莫司汀(卡氮芥)，紫外線B、PUVA或全身TSEB治療。但T-PLL以全身治療為主，通常不做局部治療。
一項(xiàng)研究顯示，15例T-PLL患者應(yīng)用抗CD52特異性單克隆抗體CAMPATH-IH治療，13例(73%)獲得不同程度緩解，而噴司他丁的患者緩解率為40%，完全緩解率為12%，用CAMPATH-IH治療使其中9例(60%)患者達(dá)完全緩解，用噴司他丁+CAMPATH-IH療法對(duì)伴有巨大局部腫塊及高白細(xì)胞計(jì)數(shù)的T-PLL患者亦有效。大劑量化療及同種異基因干細(xì)胞移植治療T-PLL已初步獲得成功。
(二)預(yù)后
本病預(yù)后差，B-PLL的中位生存期為1～2年，T-PLL的中位生存期為7.5個(gè)月，性別、脾大、皮損、淋巴細(xì)胞數(shù)等對(duì)預(yù)后均無(wú)影響。淋巴結(jié)腫大，年齡小于50歲，無(wú)肝脾腫大者預(yù)后較好。
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