小兒囊性纖維性變
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囊性纖維性變(cystic fibrosis，CF)又稱黏滯病或黏液黏稠病(mucovisicidosis)，是兒童和成人的一種全身外分泌腺功能紊亂的常染色體隱性遺傳病。本病可累及多系統(tǒng)，主要侵犯呼吸道和消化道，其中，發(fā)病率和死亡率最高的是肺部病變，可占大約95%。CF是一種與黏稠的黏液分泌、吸收不良及感染等多種合并癥相關(guān)的慢性隱襲進(jìn)行性疾病。
目錄 |
小兒囊性纖維性變的病因
(一)發(fā)病原因囊性纖維化是常染色體隱性遺傳性疾病，約占總數(shù)70病人致病基因位于第7對(duì)染色體長臂上，一般大于250kb的DNA，該基因?yàn)橛?480個(gè)氨基酸組成的囊性纖維化透膜調(diào)節(jié)因子的編碼基因。其中一段有缺失而造成在△F508位置上的苯丙氨酸缺失。實(shí)際上已知約100多種基因突變可以導(dǎo)致CF的表型。目前已經(jīng)可以探測雜合子并對(duì)△F508缺失的個(gè)體進(jìn)行產(chǎn)前診斷。這種疾病主要累及上皮組織，影響分泌和吸收功能。其中CFTR蛋白主要與氯離子轉(zhuǎn)輸有關(guān)，臨床上99%的這種病人汗液中氯離子濃度升高，但也有—些學(xué)者認(rèn)為CFTR是一種直接或間接與氯離子通透有關(guān)分子。關(guān)于如何用不正常的氯離子轉(zhuǎn)輸去解釋CF的臨床癥狀，目前尚不太清楚。
(二)發(fā)病機(jī)制 20世紀(jì)80年代的研究證實(shí)了CF病人的呼吸道上皮內(nèi)外的負(fù)電位差比正常人大，同樣的現(xiàn)象也見于汗腺管上皮。隨后的研究發(fā)現(xiàn)CFTR功能是在環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 的刺激下，轉(zhuǎn)運(yùn)分泌氯離子。而在CF病人，缺乏這種功能。 CF病人呼吸道分泌大量異常稠厚的分泌物，并因此導(dǎo)致反復(fù)呼吸道感染和不可逆性肺損害。CFTR的作用是調(diào)節(jié)cAMP對(duì)上皮細(xì)胞氯離子通道的作用，影響氣道表面液體的量和成分。CFTR的缺陷改變了氣道表面和黏膜下腺體的生理功能，使鈉離子重吸收增加，隨之而來的是水分泌減少，纖毛外液體吸收增加，這些可導(dǎo)致分泌物脫水，干燥的分泌物變得更黏而有彈性，很難被黏液纖毛或其他機(jī)制清除。這些分泌物滯留并阻塞氣道，最初阻塞小氣道，引起毛細(xì)支氣管炎，而致小氣道氣流受阻。同樣的病理生理變化也發(fā)生在胰腺和膽道，造成蛋白性分泌物干燥并阻塞管道。由于汗腺導(dǎo)管的功能是吸收氯離子，而不分泌氯離子，所以，汗液分泌到皮膚表面后，鹽分不能從等滲的汗液中被回收;因而皮膚表面的氯和鈉的濃度升高。 CF病人慢性呼吸道感染局限在支氣管內(nèi)。感染最初是由于吸入的細(xì)菌不能被及時(shí)地清除而造成的，繼而導(dǎo)致細(xì)菌長期定植，氣道壁發(fā)生炎癥反應(yīng)。也有人提出，CFTR的異常使病人在首次感染之前就存在一種炎癥狀態(tài)，首次感染后炎癥反應(yīng)加重。慢性的毛細(xì)支氣管炎和支氣管炎是最初的肺部表現(xiàn)，但是數(shù)月或數(shù)年后，會(huì)演變成細(xì)支氣管擴(kuò)張和支氣管擴(kuò)張。隨著肺部病變的加重，感染可能會(huì)延伸至支氣管周圍肺實(shí)質(zhì)。一些炎癥產(chǎn)物，包括蛋白酶，造成氣道黏液分泌過多，成為慢性氣道疾病的特點(diǎn)。金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌在氣道定植的發(fā)生率較高，因?yàn)镃F的氣道上皮細(xì)胞或者氣道表面的液體為這些微生物提供了一個(gè)良好的黏附環(huán)境。而且，CF病人氣道上皮本身的防御功能就有損傷。營養(yǎng)缺乏，包括脂肪酸缺乏，是呼吸道感染的易感因素。10%～15%胰腺還存在基本功能的CF病人，他們的汗液中氯的含量偏低，綠膿感染發(fā)生得較晚，肺功能惡化較慢。但是，營養(yǎng)狀況只起部分作用，胰腺功能的存在并不能除外發(fā)生肺部疾病的可能性。
小兒囊性纖維性變的癥狀
三大臨床特點(diǎn)為彌漫性慢性阻塞性肺病，胰腺功能不全及汗液中鈉、氯濃度較正常高3～5倍。可在新生兒期起病，約半數(shù)患兒在1歲前診斷，約80%在5歲內(nèi)診斷。首發(fā)癥狀多為大便不成形、次數(shù)增多及體重不增，或?yàn)?a href="/w/%E5%92%B3%E5%97%BD" title="咳嗽">咳嗽伴嘔吐。美國1995年對(duì)20096例CF病人的臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。
1.呼吸道表現(xiàn) 90%以上患兒有上下呼吸道反復(fù)慢性感染，包括慢性支氣管炎、肺不張及反復(fù)肺炎?？砂?a href="/w/%E8%84%93%E8%83%B8" title="膿胸">膿胸、慢性鼻竇炎及支氣管擴(kuò)張。感染病菌以銅綠假單胞菌和金葡菌多見，死亡病例病理檢查培養(yǎng)陽性率高達(dá)90%以上。咳嗽是最常見的癥狀，起初為干咳，逐漸伴有痰聲。年齡大的病人可有晨起及活動(dòng)后咳嗽加重，黏痰多為膿性。一些病人可長期沒有癥狀或只表現(xiàn)為長期的急性呼吸道感染。另外也有人表現(xiàn)為生后1周內(nèi)即出現(xiàn)的慢性咳嗽或反復(fù)肺炎。毛細(xì)支氣管炎常伴有喘息，1歲以內(nèi)最常見，可出現(xiàn)咳嗽、持續(xù)或陣發(fā)性喘鳴音及呼吸快速。肺病變進(jìn)展或反復(fù)加重時(shí)，咳嗽持續(xù)，痰多、黏稠不易咳出;出現(xiàn)活動(dòng)不耐受，氣短以及生長發(fā)育落后。由于反復(fù)感染發(fā)熱，睡眠不安及食欲減退，患兒日益消瘦。最終可發(fā)生肺源性心臟病，因呼吸衰竭引起死亡。
鼻黏膜炎癥、水腫以及鼻息肉可造成鼻塞和流涕。急性鼻竇炎不常見，鼻息肉常見于5～20歲的患者。
查體可見桶狀胸、削肩、肋間及鎖骨上凹陷、杵狀指(趾)、唇及指甲發(fā)紺、呼吸急促。聽診有喘鳴音及干、濕啰音。由于近年來患兒存活率提高及存活年齡增長，氣胸及咯血較過去多見?？┭?a href="/w/%E6%94%AF%E6%B0%94%E7%AE%A1" title="支氣管">支氣管肺動(dòng)脈分流形成動(dòng)脈瘤破裂所致。
X線檢查特點(diǎn)為支氣管阻塞、炎癥及其一系列并發(fā)現(xiàn)象。早期肺氣腫及彌漫性肺不張、“手指樣”分叉狀陰影，往往出現(xiàn)肺炎病灶及小膿腫。支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)為散在性小囊狀影。晚期出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓和肺心病，并可反復(fù)發(fā)生氣胸。
肺活量減少，呼氣中段流速降低，以后見潮氣量減少，每分通氣量減少，殘氣量及功能殘氣量增加，肺順應(yīng)性下降，氣道阻力加大，肺泡-動(dòng)脈氧分壓差增高，動(dòng)脈PO2降低及CO2潴留。重者或晚期常見呼吸衰竭、肺心病及右心衰竭。
2.消化道表現(xiàn) 新生兒CF中，15%～20%發(fā)生胎糞性腸梗阻和腹膜炎，表現(xiàn)為腹脹、嘔吐和胎便排出延遲。X線可見擴(kuò)張的腸管、液平面及結(jié)節(jié)影，中下腹可見毛玻璃影。胰腺功能不全癥狀可見于80%患兒。患兒食欲很好，雖然攝取足量的奶及輔食，體重仍不增長，且常因饑餓而哭鬧。大便次數(shù)多，量大，呈顯著脂肪瀉，有臭味。四肢消瘦與脹大的腹呈鮮明對(duì)比。常反復(fù)直腸脫垂。新生兒CF患兒可出現(xiàn)淤膽性黃疸伴肝功能低下，年長患兒可發(fā)生肝硬化、門脈高壓及脾功能亢進(jìn)?？砂l(fā)生致命性胃腸道出血，胰腺外分泌不足及吸收不良的繼發(fā)現(xiàn)象如低蛋白血癥、水腫、營養(yǎng)不良性貧血、生長發(fā)育遲緩、脂溶性維生素缺乏癥、低脂血癥及低膽固醇血癥。
3.其他 只有2%～3%的病人出現(xiàn)有癥狀的膽管硬化，表現(xiàn)為黃疸、腹水、食管靜脈曲張引起嘔血以及脾功能亢進(jìn)。除了胰腺外分泌腺功能不足外，還可以有高血糖、糖尿、多尿及體重減輕。性腺發(fā)育延遲，平均延遲2年。大約95%的男性因Wolffian管不發(fā)育而有無精子癥。腹股溝疝、陰囊積水及睪丸未降的發(fā)生率高于正常人。女性可有宮頸炎。幼兒可因出汗失鹽過多，皮膚上出現(xiàn)“鹽霜” 或皮膚有異味。這種病兒可表現(xiàn)為低氯性堿中毒。
CF的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：
1.家族史。
2.典型肺部病變(慢性阻塞性肺疾患)。
3.胰功能不全。
4.兩次汗試驗(yàn)陽性［汗氯>60mmol/L(60mEq/L)］、胰腺功能異常、脂肪吸收不良，下氣道分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)分離。
上述至少有2項(xiàng)存在即可診為囊性纖維性變，但汗試驗(yàn)陽性為確診所必需。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)如基因突變的檢測及鼻黏膜細(xì)胞電位差測定等。
小兒囊性纖維性變的診斷
小兒囊性纖維性變的檢查化驗(yàn)
1.肺泡-動(dòng)脈氧分壓差增高，動(dòng)脈PO2降低及CO2潴留。
2.汗氯試驗(yàn) 患者汗液氯化鈉增加。汗液收集方法采用毛果蕓香堿(匹羅卡品)離子透入法最為準(zhǔn)確。刺激汗腺后收集汗液(至少需0.1～0.5m1)。然后以滴定法測氯，以火焰光度計(jì)測鈉及鉀。如可排除腎上腺功能不全，汗氯值<40mmol/L(40mEq/L)為正常;50～60mmol/L(50～60mEq/L)時(shí)為可疑;60mmol/L(60mEq/L)或以上時(shí)可確診此病，為確診所必需。汗氯>60mmol/ L(60mEq/L)為陽性，需兩次汗氯試驗(yàn)陽性。
3.胰腺功能異常 十二指腸液量少而稠厚，pH降低，碳酸氫離子低下，胰蛋白酶缺乏或僅少量，胰蛋白酶試驗(yàn)陰性，糜蛋白酶、胰脂酶及淀粉酶均低下。 4.脂肪吸收不良 可用下列方法檢查：
(1)在口服碘油后檢查尿內(nèi)是否含碘：如未含碘說明脂肪吸收不良。
(2)胡蘿卜素或維生素A的吸收不良：若口服大量維生素A之后，屢次測定胡蘿卜素或維生素A，能確定這種病態(tài)。
(3)血清膽固醇含量：一般比普通人低，也說明脂肪吸收不良。
5.其他的檢查 對(duì)下氣道分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)分離;基因突變的檢測可于產(chǎn)前檢測及新生兒期篩查監(jiān)測。
1.X線檢查
(1)胸片：特點(diǎn)為支氣管阻塞、炎癥及其一系列并發(fā)現(xiàn)象。早期征象為兩肺普遍性肺氣腫及彌漫性肺不張。肺不張為小葉性或大葉性，后者在小嬰兒多見，尤以右上葉更為多見。黏液栓塞的征象表現(xiàn)為“手指樣”分叉狀陰影，自肺門區(qū)向外伸展，多見于肺上葉。反復(fù)感染時(shí)往往出現(xiàn)多數(shù)肺炎病灶及小膿腫，可一直伸到肺外周部位。支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)為散在性小囊狀影。肺門淋巴結(jié)常腫大。晚期出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓和肺心病，并可反復(fù)發(fā)生氣胸。
(2)腹部平片：可見擴(kuò)張的腸管、液平面及結(jié)節(jié)影，中下腹可見毛玻璃影。
2.CT檢查 可見支氣管壁增厚、黏液栓塞、局部的含氣過多以及早期支氣管擴(kuò)張。
3.肺功能 早期肺功能的異常可見肺活量減少，呼氣中段流速降低，反映小氣道阻塞。以后見潮氣量減少，每分通氣量減少，殘氣量及功能殘氣量增加，肺順應(yīng)性下降，氣道阻力加大。
小兒囊性纖維性變的鑒別診斷
本癥的肺病變應(yīng)與哮喘、百日咳、慢性支氣管炎或復(fù)發(fā)性支氣管肺炎、金葡肺炎、支氣管擴(kuò)張及肺結(jié)核等相鑒別。消化道臨床表現(xiàn)應(yīng)與新生兒腸道閉鎖、小嬰兒牛奶過敏、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、乳糜瀉及失蛋白性腸病等鑒別。此外，又應(yīng)與家族性自主神經(jīng)失調(diào)、低丙球蛋白血癥等免疫缺陷病及肝硬變相區(qū)別。
小兒囊性纖維性變的并發(fā)癥
1.肺部合并癥 支氣管擴(kuò)張、支氣管炎、細(xì)支氣管炎、肺炎、肺膨脹不全、咯血、氣胸、鼻部息肉、鼻竇炎、反應(yīng)性呼吸道疾病、肺源性心臟病、呼吸衰竭、支氣管黏液嵌塞、過敏性支氣管肺曲菌癥。
2.腸胃道合并癥 胎糞性腸梗阻、胎糞性腹膜炎、胎糞性腸梗阻類似疾病(非新生兒期梗阻)、肛門脫出、腸套疊、腸扭轉(zhuǎn)、闌尾炎、小腸閉鎖、胰腺炎、膽汁性肝硬化(肝門脈高壓、食管靜脈曲張、脾腫大并功能亢進(jìn))、新生兒阻塞性黃疸、肝脂肪化、胃食管反流、膽結(jié)石、腹股溝疝、生長遲緩、維生素缺乏(維生素A、K、E、D)胰島素不足、癥狀性高血糖。
3.其他合并癥 水腫-低蛋白血癥、脫水-中暑虛脫、肥厚性骨關(guān)節(jié)病變-關(guān)節(jié)炎、青春期延后、淀粉樣變性。
小兒囊性纖維性變的預(yù)防和治療方法
已能產(chǎn)前診斷本癥，基因突變的檢測可于產(chǎn)前檢測及新生兒期篩查監(jiān)測。從羊水中取得胎兒脫落細(xì)胞，用特異DNA探針檢查有無CF基因突變(△F508)，即可測知胎兒是否會(huì)有CF。檢查結(jié)果陽性者，應(yīng)中止妊娠。
小兒囊性纖維性變的西醫(yī)治療
(一)治療治療方案應(yīng)比較完善，與監(jiān)測密切結(jié)合，做到及早、積極干預(yù)。建議住院一段時(shí)間確診，做相應(yīng)的基本檢查、治療，去除肺部病變并對(duì)病人進(jìn)行教育。
1.肺部病變的治療 目的是清除氣道分泌物并控制感染?？刹捎?a href="/w/%E8%B6%85%E5%A3%B0%E9%9B%BE%E5%8C%96" title="超聲霧化">超聲霧化和支氣管肺灌洗術(shù)注入藥物，如乙酰半胱氨酸和抗生素，吸入支氣管擴(kuò)張藥，胸部物理療法及體位引流;也可用支氣管鏡吸引和灌洗，特別是有肺不張和黏液阻塞時(shí);必要時(shí)可使用適當(dāng)?shù)目股刂委煛Ｄ倚岳w維性肺病變的患者易繼發(fā)銅綠假單胞菌感染，可用多價(jià)銅綠假單胞菌菌苗進(jìn)行預(yù)防?？捎?a href="/w/%E9%87%8D%E7%BB%84" title="重組">重組去氧核糖核酸酶(DNA酶)霧化吸入使分泌物稀薄，防止黏液栓形成和減少感染。另外還要進(jìn)行肺部并發(fā)癥的治療：如肺不張、咯血、氣胸、過敏性曲霉菌病、肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病以及呼吸衰竭、右心衰竭等。
2.消化道病變的治療
(1)飲食療法： ①應(yīng)供應(yīng)高熱量膳食，比由年齡計(jì)算而得的熱量高出30%～50%。 ②蛋白質(zhì)應(yīng)增多，一般每天為6～8g/kg。 ③脂肪量應(yīng)略低。 ④食譜應(yīng)含單純性糖如果糖、葡萄糖及蔗糖而不含淀粉，熟香蕉可以早用。 ⑤應(yīng)給多種維生素，特別是大量維生素A每天1萬U，足量復(fù)合維生素B及維生素E每天100～200U;2歲以下嬰兒及患兒有凝血酶原時(shí)間延長者應(yīng)用維生素K。 ⑥為了補(bǔ)足氯化物丟失，應(yīng)在膳食內(nèi)補(bǔ)充食鹽。
(2)藥物療法：服胰腺素制劑每天2～5g，其劑量根據(jù)身長及體重增加是否滿意，可因人而異。療效滿意時(shí)表現(xiàn)為腹脹減輕，消化吸收功能好轉(zhuǎn)，大便次數(shù)減少、成形和惡臭減輕，食欲正常以及體重增加。對(duì)重癥或急性發(fā)作者宜給予吸氧。
(3)消化道并發(fā)癥的治療：包括胎糞性腸梗阻、遠(yuǎn)端腸管梗阻綜合征及其他原因引起的腹痛、胃食管反流、直腸脫垂、肝臟疾病、胰腺炎、高血糖的治療等。
3.基因治療 最近國外研究將能表達(dá)CFTR的正常基因導(dǎo)入氣道以治療CF，目前仍在臨床試驗(yàn)階段，到真正用于治療尚需時(shí)日。
(二)預(yù)后病程長者預(yù)后不佳，常發(fā)生并發(fā)癥。過去，多數(shù)患兒在嬰幼兒時(shí)期死于繼發(fā)感染、呼吸衰竭及心力衰竭。20多年來由于早期診斷及合理治療，患兒病死率明顯降低，存活期大大延長，有相當(dāng)一部分病人可存活到30～40歲。影響預(yù)后的因素有： 1.診斷及開始治療的早晚。 2.肺病變嚴(yán)重狀態(tài)。 3.營養(yǎng)及全身情況。 4.精神狀態(tài)。
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