呼吸道合胞病毒感染
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英文名稱：respiratory syncytial virus infection
呼吸道合胞病毒 (respiratory syncytial virus， RSV)屬副黏病毒科肺炎屬，1956年Morris從一只有感冒癥狀的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物黑猩猩的鼻咽分泌物中分離出第一株RSV。1957年Chanock先后從Baltimore市2例分別患肺炎和有喘息癥狀患兒的咽拭子中分離到。因其在組織培養(yǎng)中能形成特殊的細(xì)胞融合病變而得名。呼吸道合胞病毒是嬰幼兒呼吸道感染最常見(jiàn)的病原體，特別是2~6個(gè)月小嬰兒RSV感染后常發(fā)生嚴(yán)重毛細(xì)支氣管炎和肺炎。通常在冬、春季節(jié)流行。在世界不同地區(qū)每年因RSV感染而需住院治療的患兒為1‰~5‰，住院病人病死率為1‰~3‰。
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RVS感染的發(fā)病機(jī)制
至今已鑒定RSV有2個(gè)主要血清型和9個(gè)亞型，常常通過(guò)托兒機(jī)構(gòu)、家庭和其他公共場(chǎng)所造成傳播，亦是引起住院小兒醫(yī)院內(nèi)感染的常見(jiàn)原因。研究證明，病毒傳播的方式主要是通過(guò)飛沫傳播，污染的手指直接將病毒接種到鼻黏膜和眼黏膜也是引起感染的重要傳播途徑。RSV下呼吸道感染的發(fā)病機(jī)制包括病毒與宿主受累細(xì)胞損傷、炎癥、體液和局部免疫反應(yīng)及高反應(yīng)性之間的相互作用。
臨床特征
感染的主要后果是導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞受損，免疫反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀況在疾病恢復(fù)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。體液免疫和呼吸系統(tǒng)的局部免疫反應(yīng)，包括產(chǎn)生RSV特異性免疫球蛋白，主要系IgG、呼吸道局部分泌的IgA、IgE。針對(duì)RSV糖蛋白F和G的全身性中和抗體與防止再感染能力有關(guān)。不過(guò)，這種保護(hù)性僅對(duì)大約75%的病人有效。有學(xué)者認(rèn)為，獲得性母體抗體IgG并無(wú)保護(hù)作用，嬰兒只有通過(guò)感染才能獲得少量的呼吸道局部SIgA。在SIgA尚未出現(xiàn)之前，干擾素能抑制RSV的感染。但由于小嬰兒血清中往往存在小量母體抗體，因此會(huì)影響到局部干擾素的產(chǎn)生，故RSV感染后形成的免疫機(jī)制中，呼吸道局部免疫是占主導(dǎo)地位的。感染在6個(gè)月以下嬰兒較為嚴(yán)重，是因?yàn)?a href="/w/%E5%85%8D%E7%96%AB" title="免疫">免疫方面尚不成熟而造成的，也與呼吸道黏膜SIgA產(chǎn)生緩慢和不足有關(guān)。
誘發(fā)疾病
大多數(shù)RSV感染的住院病人年齡在1~3個(gè)月，男女之比為1.44∶1。一般潛伏期在3~5天，開(kāi)始出現(xiàn)鼻炎、咽炎癥狀，隨之呼吸道分泌物增多，以及其他炎性物質(zhì)積聚在細(xì)小支氣管內(nèi)，導(dǎo)致以咳嗽、喘鳴、發(fā)熱和呼吸困難為特征的急性毛細(xì)支氣管炎的臨床表現(xiàn)，常呈急性病容，呼吸可達(dá)60~80次/min，有吸氣性三凹征。嚴(yán)重時(shí)有梗阻性肺氣腫，兩肺布滿喘鳴音，在喘憋稍緩解后可聽(tīng)到細(xì)小濕性啰音，喘憋時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可導(dǎo)致呼吸衰竭、心力衰竭等。病情嚴(yán)重或反復(fù)發(fā)作，可能是因?yàn)椴∪藶?a href="/index.php?title=%E7%89%B9%E5%BC%82%E6%80%A7%E4%BD%93%E8%B4%A8&action=edit&redlink=1" class="new" title="特異性體質(zhì)（尚未撰寫）" rel="nofollow">特異性體質(zhì)，感染促使宿主與變應(yīng)原接觸，常有發(fā)展為支氣管哮喘的趨勢(shì)。因此，氣道高反應(yīng)性在造成長(zhǎng)期后遺癥的宿主因素中占有很重要地位。如特異體質(zhì)的病人多表現(xiàn)為支氣管炎、支氣管肺炎，在免疫缺陷、肺囊性纖維化的小嬰兒可出現(xiàn)全身性感染。持續(xù)性呼吸道感染和明顯的肺組織損害，這種病理過(guò)程已在成人骨髓移植的病人得到證實(shí)。不過(guò)，Kattas等研究也證實(shí)正常非特異性體質(zhì)的患兒在嬰幼兒期RSV感染的10年里亦有發(fā)生肺功能損害。
此外，RSV感染可引起一些肺外器官如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦膜炎、脊髓炎、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、偏癱)、心臟(心肌炎、復(fù)雜性傳導(dǎo)阻滯)、皮膚(分布在軀干和面部的皮疹)受損表現(xiàn)。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)尚未被人們普遍認(rèn)識(shí)的非典型的肺外表現(xiàn)，包括低溫、窒息和敗血癥樣綜合征，這些表現(xiàn)與年齡有關(guān)，多發(fā)生在＜1歲的小嬰兒，尤其是早產(chǎn)兒。
實(shí)驗(yàn)室診斷
確診可分離病毒及做血清補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)和中和試驗(yàn)、免疫熒光技術(shù)檢查鼻咽分泌物中病毒抗原，免疫熒光快速診斷技術(shù)（IF）和堿性磷酸酶抗堿性磷酸酶橋聯(lián)酶標(biāo)法均為近年來(lái)我國(guó)廣泛采用的RSV快速檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)方法。其中IF由于敏感性及特異性較高，已被WHO推薦為快速診斷RSV的首選方法。采用直接呼吸道分泌物，最好是鼻咽部抽吸物進(jìn)行IF快速診斷RSV抗原的方法具有敏感、快速、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)（只需1.5h可出結(jié)果），比用血清學(xué)檢查抗體（ELISA法）穩(wěn)定、可靠、陽(yáng)性率高，適于基層醫(yī)院推廣使用。對(duì)臨床表現(xiàn)疑為RSV引起的下呼吸道感染或在RSV感染流行季節(jié)(11月~次年 4月)的呼吸道感染小兒，宜做此項(xiàng)檢查，以便做出早期診斷。可作快速診斷。
RSV感染的治療
既往對(duì)RSV感染缺乏特異性病因治療，治療以支持和對(duì)癥療法為主，有繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)，可用抗菌藥治療。預(yù)防同其他病毒性呼吸道感染。近年來(lái)應(yīng)用三氮唑核苷特異性抗病毒、免疫球蛋白治療等，常能達(dá)到早期病因治療的目的。
三氮唑核苷(ribavirin，又名病毒唑)是目前治療RSV感染唯一有效的化學(xué)藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若以氣霧形式給予適當(dāng)?shù)膭┝浚墒狗魏捅侵械腞SV滴度減少，藥物能直接到達(dá)細(xì)小支氣管，而其他方式給藥則很難獲得治療濃度。通常將濃度為20mg/ml的三氮唑核苷裝入一能夠持續(xù)產(chǎn)生均勻薄霧的氣霧發(fā)生器中，通過(guò)帳狀物或氧面罩每天持續(xù)給藥12~18h，一般3~5天。在治療48~72h后，患兒的臨床癥狀即可明顯改善，SaO2增高，排毒量減少，排毒時(shí)間縮短。最近有學(xué)者采用60mg/ml的大劑量療法，每次吸入2h，每天3次共6h，連續(xù)4天，經(jīng)此法治療，癥狀迅速改善，呼吸道分泌物中RSV滴度減少98%。同時(shí)，該藥氣霧治療能減少機(jī)械通氣、供氧和需監(jiān)護(hù)的時(shí)間，并能顯著地降低具有高危指征患兒RSV感染的病死率。高危指征患兒指有嚴(yán)重先天性心臟病（包括肺動(dòng)脈高壓）、支氣管肺發(fā)育不良及其他慢性肺疾病、免疫缺陷或正在使用免疫抑制劑治療的患兒，以及早產(chǎn)兒中孕周＜37周者和患有其他嚴(yán)重疾患的幼兒等。
最近研究指出，該藥的抗病毒機(jī)制除能抑制磷酸肌苷脫氫酶外，還是一種免疫調(diào)節(jié)因子，最重要的是它可以通過(guò)RSV 聚合酶結(jié)合于病毒基因組中，導(dǎo)致病毒基因出現(xiàn)致命的基因突變，直接產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)。對(duì)患嚴(yán)重RSV 感染但以前健康的49例患兒行隨機(jī)對(duì)照研究，治療組（24例）在早期應(yīng)用病毒唑治療，可以顯著減少呼吸道疾病的發(fā)作，降低反應(yīng)性氣道疾病的嚴(yán)重性，降低住院率。現(xiàn)專家建議患嚴(yán)重RSV感染或具有高危因素的RSV感染患兒應(yīng)考慮使用該藥。
靜脈注射丙種球蛋白 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)經(jīng)靜脈注射丙種球蛋白治療的RSV感染小鼠呼吸道喘憋癥狀較輕，鼻腔分泌物排毒量減少，排毒時(shí)間亦縮短，上述事實(shí)為臨床使用被動(dòng)免疫療法治療RSV感染提供了依據(jù)。靜脈注射丙種球蛋白治療一般能得到顯著療效，治療后復(fù)查免疫功能均明顯增強(qiáng)，提示其治療效應(yīng)可能是丙種球蛋白具有免疫調(diào)整作用，使低于正常的免疫功能恢復(fù)正常的結(jié)果。常用劑量：免疫球蛋白每次~2.0g/kg，單次靜脈滴注［14］。對(duì)嚴(yán)重RSV感染小兒有學(xué)者提出可將靜脈注射丙種球蛋白與病毒唑聯(lián)用［15］。
靜脈用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白(RSV-IGIV) 是一種含高濃度的特異性抗RSV保護(hù)性中和抗體。研究證明在RSV流行季節(jié)，每月靜脈注射1次 RSV 免疫球蛋白，每次mg/kg，可明顯降低 RSV感染率及早產(chǎn)兒和支氣管肺發(fā)育不良兒的住院率但不能縮短住院時(shí)間及明顯改善臨床癥狀亦不能減少機(jī)械通氣的使用，只用于高危兒預(yù)防［16］。此外有學(xué)者給感染RSV棉鼠的肺內(nèi)直接滴入含高滴度RSV中和抗體的人IgG，以及氣霧吸入均獲得較好的治療效果。由于局部免疫法具有給藥迅速、療效顯著的優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)被許多學(xué)者所提倡。
RSV單克隆抗體-Palivizumab作為第1個(gè)用于預(yù)防感染性疾病的單克隆抗體于1998年1月開(kāi)始臨床應(yīng)用，并顯示出較大的優(yōu)勢(shì)。它是一種人類單克隆IgG抗體，特異性抑制RSV的F蛋白A抗原位點(diǎn)上的抗原決定簇。它通過(guò)抑制病毒的復(fù)制并直接中和病毒而發(fā)揮作用。體外研究表明，Palivizumab其抗病毒活性比RSV免疫球蛋白高20~30倍。用法：每月肌注1次，每次mg/kg，在RSV感染開(kāi)始的季節(jié)提前應(yīng)用則效果更佳。其預(yù)計(jì)半衰期大約是24天。IgA單克隆抗體HNK220抑制RSV的F糖蛋白，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)有明顯抗病毒作用，臨床研究亦取得一定進(jìn)展，它與IgG型抗體相比HNK220更接近呼吸道自然產(chǎn)生的抗體形式，較少參與炎癥過(guò)程，因此療效更好，基本無(wú)副作用，研制成功后取代IgG型單克隆抗體防治RSV感染.
診斷方法
白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般為(5～15)×109/L多數(shù)<10×109/L,中性粒細(xì)胞多<70%鼻咽部分泌物可培養(yǎng)分離出病毒成人補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)和中和抗體的滴度升高可確診
X線檢查可見(jiàn)肺部炎性浸潤(rùn)
預(yù)防方法
呼吸道排出物應(yīng)嚴(yán)格消毒母乳哺育可增加抗體應(yīng)鼓勵(lì)哺母乳接種減毒活疫苗95%兒童可產(chǎn)生中和抗體在鼻分泌物中亦可測(cè)出抗體近年新研制的溫度敏感(ts)裂變株作氣霧法接種可對(duì)具有抗體的兒童及成人防護(hù)效果好但對(duì)血清抗體陰性的幼兒無(wú)效
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