醫(yī)院藥學(xué)/新藥的臨床試驗(yàn)研究

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醫(yī)院藥學(xué)

一、新藥臨床研究的重要性

新藥的臨床研究十分重要。一方面新藥藥效的評價(jià)，因試驗(yàn)的動(dòng)物不同有所差異；在動(dòng)物身上的反應(yīng)和在人體上的反應(yīng)有所不同。另一方面，在動(dòng)物和人體上的毒性反應(yīng)亦有所不同。Zbindin.G.將藥物的副作用分成16大類。他作了一個(gè)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)在般動(dòng)力毒性試驗(yàn)?zāi)艹霈F(xiàn)陽性反應(yīng)的只有5類；在廣大指標(biāo)的毒性試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)陽性反應(yīng)的有9類；在小范圍的人體耐受試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)的只有3類；在較大范圍的內(nèi)的人體療效試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)的有6類；在大范圍人體臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)的有11類；而到市場銷售時(shí)則幾乎全部副作用都陸續(xù)出現(xiàn)。說明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)只能發(fā)現(xiàn)1／3-2／3的人體副作用。他還總結(jié)了77種藥物、11115例病人的41種最常見的副作用，發(fā)現(xiàn)只有19種動(dòng)物身上能出現(xiàn)，22種都不能出現(xiàn)。那些反映不出業(yè)的副作用有嗜睡、惡心、頭昏、神經(jīng)過敏、上腹不適、頭痛、軟弱、失眼、疲乏、耳鳴、胃灼熱、皮疹、皮炎、憂郁、強(qiáng)壯感、眩暈、夜尿、腹脹、胃腸氣脹、僵硬、迷糊、蕁麻疹。而有時(shí)候，動(dòng)物出現(xiàn)假陽性。

可以說，一個(gè)藥的確定，最終還是需要依靠人做試驗(yàn)。所以，臨床試驗(yàn)必須更為慎重，防止嚴(yán)重毒副作用發(fā)生，也要防止生產(chǎn)無效甚至有害的藥品。

二、新藥臨床研究的一般要求

新藥申請臨床研究在取得衛(wèi)生部門同意的后，按批準(zhǔn)的權(quán)限，在由衛(wèi)生部或衛(wèi)生廳（局）指定的醫(yī)院進(jìn)行。在臨床前，新藥研制單位要與衛(wèi)生行政部門指定的醫(yī)院簽訂臨床研究合同，免資提供藥品（包括對照用藥品），并承擔(dān)臨床研究所需的一切費(fèi)用。非衛(wèi)生行政部門指定的醫(yī)院所作的臨床試驗(yàn)材料，只能作為參考，不能作為申請新藥的臨床研究資料。

新藥的臨床研究，第一、二、三類新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)；第四、五類新藥進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

每種新藥的臨床研究，醫(yī)院不得小于3個(gè)。新藥臨床研究臨床試驗(yàn)的病例數(shù)，一期臨床可在10至30例間；二期臨床一般應(yīng)不少于300例（其主要病種少于100例）。必需設(shè)對組其病例數(shù)根據(jù)專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求而定。避孕藥應(yīng)不少于1000例，每例觀察時(shí)間不得少于12個(gè)月經(jīng)期。少見病種所需病例數(shù)視情況而定。臨床驗(yàn)證一般應(yīng)不少于100例。必需另設(shè)對照組，其病例數(shù)根據(jù)專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求而定。

三、西藥新藥的臨床試驗(yàn)

根據(jù)《新藥審批辦法》中的規(guī)定，西藥的臨床試驗(yàn)，一般分3期進(jìn)行。

（一）I期臨床試驗(yàn)此期應(yīng)根據(jù)需要與條件的可能逐漸予以要求。

I期臨床試驗(yàn)是在人體上進(jìn)行新藥研究的起始點(diǎn)。因此，必估須有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師根據(jù)臨床藥理研究的結(jié)果，進(jìn)行周密的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和觀察。其目的是研究人對新藥的耐受程度并通過研究提出新藥安全有效的方案。受試者應(yīng)選擇正常成年人及少數(shù)適宜的病人，均以自愿為原則，男女量最好相等。懷孕婦女及兒童（除非兒科特殊需要）不作為受試者。對受試者應(yīng)給予一定的報(bào)酬。臨床醫(yī)師必須自始至終對受試者的安全與健康負(fù)責(zé)，必須準(zhǔn)備好應(yīng)會(huì)意外的急救措施，對用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)要給予有效的治療，加外，在《新藥審批辦法》中還對初試劑量的確定、給藥途徑、藥代動(dòng)力學(xué)研究、結(jié)果的觀察和記錄等作了具體的規(guī)定。

（二）II期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)的目的是在有對照組的條件下詳細(xì)考察新藥的療效、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)也必須由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的臨床共同擬定周密細(xì)致的治療試驗(yàn)計(jì)劃，包括；病例選擇標(biāo)準(zhǔn)、對照組的設(shè)置、各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)、劑量與療程、給藥方法、療效標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)處理方法等。

II期臨床試驗(yàn)可分兩個(gè)階段。第一階段是第一階段的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)對新藥進(jìn)行評價(jià)。要求在第一階段的基礎(chǔ)上，除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)外，還應(yīng)增加臨床試驗(yàn)單位，使之少于3個(gè)。對此階段的各項(xiàng)要求與第一階段基本相似，但不同的是第一階段盡量采用雙盲法進(jìn)行臨床觀察，而第二階段一般不要求雙盲法。臨床病例的選擇，一般應(yīng)采用住院病人，在某些情況下，也可采用門診病人，但必須滿足設(shè)計(jì)中規(guī)定的各項(xiàng)要求，為了獲得新藥安全性的初步概念，對那些可能在臨床長期使用的新藥，在II期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)積用藥半年到一年的病例50至100例。

在《新藥審批辦法》中還對照組、劑量與療程、藥代動(dòng)力學(xué)研究、結(jié)果的觀察和記錄、療效判斷等作了具體的規(guī)定。

下面就對照組與療效標(biāo)準(zhǔn)作些闡述。

1．對照組設(shè)對照組的目的在于盡可能避免或減少由于各種因素干擾而造成的。即是排除一切非藥物因素所造成的影響。有人提供出很多種因能夠影響疾病的過程，同時(shí)，也有可能干擾或加重藥物的.歸納起來，大致有以下幾個(gè)方面：①病人的體差異。包括年齡、性別、種族、遺傳特性、代謝類型等。②環(huán)境差異。環(huán)境中的物理、化學(xué)和營養(yǎng)因等。③對醫(yī)務(wù)人員合作的差異。如是否定時(shí)服藥，或甚至不服藥醫(yī)務(wù)人員的信心等。④疾病的差異。病期不同、病情輕重不同，有無并發(fā)癥或加雜癥等。⑤對安慰效應(yīng)的差異。安慰劑的療效通過大量觀察，證明可達(dá)35％。有的報(bào)告甚至高害70％。B等發(fā)現(xiàn)，安慰劑可引起下列副作用：思睡50％；頭痛25％；乏力18％；注意力渙散15％；惡心10％；入睡10％；口干9％；松弛感9％。即使如此，設(shè)置對照組仍是醫(yī)學(xué)試驗(yàn)必不可少的條件。

有人提出，嚴(yán)密的對照設(shè)計(jì)從道理上說應(yīng)包括：①不同藥的空白對照；②已知有效藥的標(biāo)準(zhǔn)對照；③受試藥物加已知有效藥物的綜合對照；④安慰劑對照。并提出：對照可分二種，若是空白對照，則可判斷新藥是否有效；若以老藥（臨床公認(rèn)的有效藥品或療法）作為地照，則可分析新藥的優(yōu)越性以至是否直超國際水平。

為了有效地排除病人和醫(yī)師對藥品的主觀偏見，應(yīng)盡可能采用雙盲法進(jìn)行臨床觀察。《新藥審批辦法》中規(guī)定設(shè)對照組兩種方案；已知藥對安慰對照組。但采取安慰劑作對照秘須十分慎重，以對病人不造成損害為前提，通常只用于慢性輕癥患者，急重病人不允許采用，應(yīng)選用已知有效藥品作對照。

雙盲法所給予的不同藥品,在外形、色、香、味各方面的都要一樣。雙盲法有以下優(yōu)點(diǎn)：①避免病人的心理影響；②避免醫(yī)師判斷的偏向；③減少外界因素的影響；④可使藥品試驗(yàn)的靈敏度少受損失；⑤得出的結(jié)論比較客觀。但是，雙盲法也存在著一定的缺點(diǎn)：受到某些醫(yī)的反對；受到某些病人的反對；受到社會(huì)輿論的責(zé)難；在某些場合無法實(shí)施，如重危病人。

2．療效標(biāo)準(zhǔn)在我國，一般有兩種療效標(biāo)準(zhǔn)，一種是國際通用標(biāo)準(zhǔn)，一種是國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。為了了解兩種療效標(biāo)準(zhǔn)的不同，為今后在新藥臨床試驗(yàn)中如何選擇療效標(biāo)準(zhǔn)，作一參考，現(xiàn)將抗癌藥品的療效標(biāo)準(zhǔn)作一比較。

（1）國際上一般通用療效標(biāo)準(zhǔn)（實(shí)體瘤客觀通用指標(biāo)）：

①完全緩解（completeremissionCR）可見的腫瘤完全消失超過一個(gè)月。

②部分緩解（paryicalremissionPR）病灶最大直徑與其最大的垂直直徑的乘積縮小達(dá)50％。其他病灶無增大，持續(xù)超過一個(gè)月。

③穩(wěn)定（stableS）病灶兩徑乘積縮小不足50％，增大不超過25％。持續(xù)超過一月。

④進(jìn)展（porgressionP）病灶兩徑乘積增熾25％以上。

（2）國內(nèi)的通用療效標(biāo)準(zhǔn)是：

①顯效病灶縮小1／2以上，病灶明顯改善，療效持續(xù)一個(gè)月以上，治后生存期超過半年。

②有效（a）病灶縮小不到1／2，療效持續(xù)一個(gè)月以個(gè)；（b）病灶基本穩(wěn)定。病狀改善，療效持續(xù)兩個(gè)月以上，治后生存期超守半年。

③無效病灶及癥狀無改善或繼續(xù)惡化。

四、中藥新藥的臨床試驗(yàn)

中藥臨床試驗(yàn)的要求與西藥的基本相同，但必須充分體現(xiàn)中醫(yī)藥的特點(diǎn)。要從中醫(yī)藥的理論理和臨床實(shí)際療效出發(fā)。根據(jù)我國的現(xiàn)狀，在中藥新藥研制過程中，往往采用辯證治和辯“病”論治兩種方法。因此，在中藥新藥的臨床試驗(yàn)時(shí)，首先應(yīng)當(dāng)明確對病、癥的觀念，分別制定相應(yīng)的技術(shù)、觀察批標(biāo)。由于中攻藥的特性，在適應(yīng)證的選擇、療效標(biāo)準(zhǔn)的制定以及不反應(yīng)的觀察等均較西藥復(fù)雜。因此，在設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分注意到中醫(yī)藥理論體系的基本特點(diǎn)，同時(shí)，也應(yīng)充分運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論和方法，對于必要的客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)明確。盡可能地減少可應(yīng)因素和外來因素。關(guān)于病例的選擇，根據(jù)“病、癥”的不同要求，嚴(yán)格選擇病使。若以“病”為主體，則應(yīng)根據(jù)全國有關(guān)單位制定的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。若尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的病種，則一般應(yīng)根據(jù)西醫(yī)藥的要求，制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。受試病例一定要符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，不得任意降低標(biāo)準(zhǔn);若以“癥”為主體，則應(yīng)根據(jù)規(guī)范化癥候的要求進(jìn)行選擇。若尚未列入規(guī)范化的癥候，則應(yīng)根據(jù)中醫(yī)藥辯證論治的要求，制琿癥候標(biāo)準(zhǔn)。對于受試病例，一定要符合癥候標(biāo)準(zhǔn)。

五、中、西藥新藥的臨床驗(yàn)證

新藥臨床驗(yàn)證的目的的主要是考察新藥的療效和不良反應(yīng)與原藥品對照組進(jìn)行對比驗(yàn)證。在原藥品無法解決時(shí)可與同療效的藥品進(jìn)行對比。中藥的對照組亦可采用同類的、確有療效的傳統(tǒng)中藥或已知療效確切的中藥進(jìn)行，或采用自身對照、療程對照等方法。

臨床醫(yī)師擬訂的臨床驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)包括：病例選擇標(biāo)準(zhǔn)、對照組設(shè)置要求，各項(xiàng)檢查指標(biāo)，劑理與療程以及級藥方法、療效標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)處理方法等。

由于藥品生產(chǎn)中的原輔料與工藝路線均可能影響藥品的療效與毒性，即便是本廠的產(chǎn)品。在改變工藝后，亦會(huì)改變藥品的療效，如國產(chǎn)的廣譜驅(qū)蟲苯咪唑在1977年初生產(chǎn)時(shí)的產(chǎn)品與進(jìn)口品、研究院試制的產(chǎn)品用巴西日本原線蟲進(jìn)行對比及臨床試驗(yàn)，有效率基本相似，接近100％。1981年藥廠將精制工段原用的醋酸改為鹽酸后，按照該藥品質(zhì)的量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，完全相符。但改變工藝后的藥品，用巴西日本原線蟲及臨床試驗(yàn)均接近無效。經(jīng)進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)甲苯咪唑有三種晶形，其中僅C型有效A、B型無效，溶劑的改變影響晶形的改變，使有效的藥品變成無效。所以，四、五類新藥必須臨床驗(yàn)證。

（高緒文）