臨床生物化學/藥物在體內的基本過程

跳轉到：導航, 搜索

臨床生物化學

治療藥物監測
- 概論
  - 藥物在體內的基本過程
  - 藥物體內過程與藥代動力學
  - 血藥濃度與藥物效應

（一）生物膜對藥物的轉運

藥物的體內過程包括吸收（血管內給藥除外）、分布、生物轉化和排泄四過程。在這些過程中都涉及細胞膜、細胞內器膜等生物膜對藥物的轉運。從基本結構上講，生物膜均是由鑲嵌有蛋白質的雙層流動態類脂質分子構成，其間有直徑約0.6nm的小孔。生物膜對藥物的轉運方式根據是否耗能，分做主動轉運和被動轉運兩類。

⒈主動轉運生物膜可通過其間鑲嵌的某些特異性載體蛋白，消耗能量轉運某些藥物。主動轉運的最大特點是可逆濃度差進行，并在經同一載體轉運的藥物間存在競爭性抑制。在藥物轉運上，主動轉運僅限于極少數本身即為內源性活性物質，或與內源性物質有極相近結構的藥物。

⒉被動轉運包括所有不消耗能量，僅能順濃度差進行的跨膜轉運。被動轉運包括擴散、濾過和易化擴散三種。由于不能耗能，被動轉運均不能逆濃度差進行。除易化擴散外，亦不存在競爭性抑制。

⑴擴散：指穿過生物膜的雙層類脂質分子進行的藥物跨膜被動轉運。影響藥物擴散速度的因素除膜兩側的濃度差外，主要為藥物脂溶性高低。雖然藥物本身的化學結構已決定了其脂溶性，但由于多數藥物均為弱酸或弱堿性物質，在一定pH溶液中會發生不同程度的解離。根據Handerson-Hasselbalch公式可推得：

式中pKs為弱酸藥或弱堿性藥共軛酸的解離平衡常數。

由于對同一物質而言，其解離態脂溶性總是低于分子態。因此，生理情況下膜兩側存在pH差異時（如細胞內、外液間），必然在膜兩側產生以10的指數方次變化的解離程度差異。從理論上講，只有分子態的藥物脂溶性高，才能以擴散方式被動擴散，因此膜兩側有無濃度差僅是指分子態藥物而言。當膜兩側存在pH差異時，分子態被動擴散平衡，膜兩側包括解離態的總藥物濃度卻可有較大不同。

⑵濾過：指通過小孔進行的被動轉運。由于生物膜上的小孔直徑過小，只有少數分子量小于100的藥物如尿素、乙醇等，可以此方式進行。但毛細血管內皮細胞間呈疏松連結，存在8nm左右的間隙，除少數大分子蛋白藥物外，允許絕大多數藥物自由通過。因此，藥物通過毛細血管的吸收、分布，以及通過腎小球排泄時，濾過為主要的轉運方式。

⑶易化擴散：借助膜上特異的載體但不耗能的被動轉運方式，此種方式在藥物轉運中極少見。

（二）吸收

吸收（absorption）是指藥物從給藥部位進入體循環的過程。血管內給藥不存在吸收。血管外注射給藥時，藥物主要通過毛細血管內皮細胞間隙，以濾過方式迅速進入血液。其吸收速度主要受注射部位血管豐富程度和藥物分子大小影響。口服藥物的吸收大多通過胃、腸道粘膜以被動擴散方式進行。雖然弱酸性藥物在酸性胃液中解離少，可有部分被吸收，但由于吸收面積、血液供應及停留時間等的巨大差異，包括弱酸性藥物在內，口服藥物的主要吸收部位在小腸。影響口服藥物吸收的因素眾多，主要為藥物本身的脂溶性、分子大小等理化性質、藥物制劑的崩解速度及溶解度、胃排空速度、腸蠕動等胃腸道功能狀態以及胃腸血流動力學狀況等。

某些藥物口服后吸收過程中，在通過胃腸道粘膜及第一次隨肝門靜脈血流經肝臟時，可有部分被胃腸粘膜，更主要是被肝細胞中酶代謝失活，從而使進入體循環的量減少。這一現象稱“首過消除”（firstpasselimination）或“第一關長效應”。首過消除強的藥物，由于不同個體對同一藥物代謝能力存在較大差異，可對口服藥物吸收度（生物利用度）產生明顯影響。

（三）分布

分布（distribution）是藥物隨血液循環輸送至各器官、組織，并通過轉運進入細胞間液、細胞及細胞器內的過程。必須指出，藥物在體內的分布可達到動態平衡，但往往并不是均勻（濃度相等）的。只有分布到靶器官、組織或細胞的藥物，才能產生藥理效應。而以被動轉運方式分布的藥物，其靶位濃度與血藥濃度往往是成比例的。藥物在體內的分布主要受下列因素影響：

⒈藥物的分子大小、pKa、脂溶性等理化性質。

⒉藥物與血漿蛋白的結合絕大多數藥物都可程度不等地和血漿蛋白以弱的VanderWaals引力、氫鍵、離子鍵等迅速形成可逆的結合，并按質量作用定律處于動態平衡。通常弱酸性藥主要和白蛋白結合，弱堿性藥和α₁-酸性糖蛋白或脂蛋白結合。由于蛋白質的大分子性及兩性電解質性，與血漿蛋白結合的藥物既不能以濾過方式，也不能以被動擴散的方式進行跨血管轉運。只有游離的藥物才能進行被動轉運分布，發揮作用。藥物和血漿蛋白的可逆性結合，可視做藥物在體內的一種重要的暫時貯存形式及調節方式。藥物與血漿蛋白結合可達飽和，此時再加大劑量將會導致游離藥物濃度不成比例的升高，甚至中毒。與血漿蛋白同一位點結合的藥物間存在競爭性抑制，使游離藥物濃度發生改變，這點在高血漿蛋白結合率藥物尤應引起重視。如抗凝血藥雙香豆素的血漿蛋白結合率高達99％，若同時服用競爭同一蛋白結合位點的消炎藥保泰松，即使僅使雙香豆泰血漿蛋白結合率降為98％，但可發揮作用的游離藥物濃度卻增加了一倍，勢必造成自發性出血等毒性反應。此外血漿蛋白濃度的變化，亦將影響藥物的血漿蛋白結合率。基于上述種種原因，理想的TDM應直接測定血中游離部分的藥物濃度。

⒊特殊的膜屏障血腦屏障和血眼屏障都是由該處毛細血管內皮細胞間聯接緊密、孔隙小，并在其外包裹有一層神經膠質細胞膜形成的脂質膜屏障。只有高度脂溶性的藥物才能以被動擴散的方式進入腦脊液、腦組織和房水。而通常所說的胎盤屏障和一般生物膜沒有明顯的區別，因此，在藥物分布上幾乎不存在。這也是孕婦用藥必須考慮對胎兒影響的原因。

⒋生理性體液pH差異生理情況下細胞外液pH約為7.4，細胞內液為7.0，乳汁更低，約為6.7。由于前述pH對藥物解離的影響，弱酸性藥將主要分布在血液等細胞外液中，而弱堿性藥則在細胞內液和乳汁中分布高。

⒌主動轉運或特殊親和力少數藥物可被某些組織細胞主動攝取而形成濃集，如甲狀腺濾泡上皮細胞對碘的主動攝取，使甲狀腺中I^-濃度比血漿高數十倍。另有少數藥物對某些組織、細胞成分具特殊親和力或形成難解難離的共價結合，亦可產生藥物在這些部位的高分布。

（四）生物轉化

機體對藥物進行的化學轉化、代謝稱生物轉化（biotransformation）。不能簡單地將生物轉化視為藥理活性的滅活。事實上，有些藥物必須經生物轉化才生成具藥理活性的代謝物。如可待因需在肝臟脫甲基代謝為嗎啡，才能發揮鎮咳止痛作用。但生物轉化總的結果是使藥物極性升高，有利排泄。藥物的生物轉化主要在肝細胞微粒體混合功能氧化酶（肝藥酶）的催化下進行，主要反應類型、該酶系的組成及催化過程，都與肝細胞對內源性物質的生物轉化相同，請參閱本書第十章。

現已明確，至少有200余種常用藥為肝微粒體混合功能氧化酶的誘導劑或抑制劑。這些藥物較長期使用時，對自身及與其同時使用的其他藥物生物轉化能力的影響，是TDM工作中必須注意的。如使用雙香豆素抗凝治療的病人，服用誘導劑鎮靜催眠抗癲癇藥苯巴比妥30天，可使降血糖的穩態血藥濃度由28μg/ml下降至14μg/ml左右；而抑制劑氯霉素使用2天，可使降血糖藥甲磺丁脲穩態血藥濃度上升近1倍。肝微粒體混合功能氧化酶存在飽和性，當體內藥量（血藥濃度）超過其最大代謝能力后，將會出現藥物消除動力學方式的轉化（參見本章第二節）。

（五）排泄

排泄（excretion）是藥物及其代謝物排出體外的過程。藥物的生物轉化和排泄統稱為消除（elimination）。藥物排泄的主要途徑為經腎臟隨尿排出。游離的原型藥物和代謝物均可通過腎小球毛細血管壁小孔隙濾入原尿中，也有少數弱酸、弱堿藥可在近曲小管上皮細胞，以主動轉運方式分泌入原尿中。原尿液中的原型藥物仍可以被動擴散等方式被腎小管重吸收，此時尿液pH通過對藥物解離度的影響，明顯改變原尿液中藥物被重吸收的量。此亦是弱酸或弱堿性藥物中毒時，可通過堿化或酸化尿液，促進藥物排泄的原因。而代謝物因極性高，一般不會被重吸收。隨原尿逐漸濃縮，其中的藥物及代謝濃度均上升，最終可遠遠超出血中濃度。這種濃集現象是許多藥物產生腎毒性的原因，另一方面對用以治療泌尿道疾患的藥物，則有其利于發揮治療作用的意義。

除經腎臟排泄外，部分藥物及其經肝細胞生物轉化而成的代謝物，可隨膽汁經膽道系統排入十二指腸。進入腸腔的藥物及其代謝物可隨糞便排出體外，亦有一些藥物及其葡糖醛酸或硫酸酯代謝物經腸道細菌水解后，可重新被腸道吸收，形成腸肝循環。某些藥物腸肝循環較顯著，如強心藥洋地黃毒甙在體內可有約20％處于腸肝循環中。此外，揮發性氣體藥可由肺排泄，而汗液中也可排出少量藥物。某些藥物特別是弱堿性藥，可有相當部分自偏酸性的乳汁中排泄，這點在給哺乳期婦女用藥時必須考慮到。