透析性骨關節病
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透析性骨關節病(dialysis related arthropathy)是慢性透析病人的重要并發癥之一。20世紀60年代初透析療法引進臨床醫學后，風濕病的并發癥也很快被認識到。1964年Caner和Decker報道了急性關節炎與關節周圍炎，其后又發現，這與磷灰石結晶有關，若高磷血癥被充分治療，其發作減少。1975年前后Assenat發現長期透析病人腕管組織中有淀粉樣蛋白沉積。到1985年，Gejyo等證實這淀粉樣沉積物中的主要成分是β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2M)，故稱β2-微球蛋白淀粉樣變。
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透析性骨關節病的病因
(一)發病原因
1.β2-微球蛋白潴留 β2-微球蛋白的分子量為11800，能被腎小球濾過，在腎小管內被代謝掉。長期血透病人因腎小球和腎小管功能喪失，而一般血透只能清除分子量在500以下的物質，所以病人血清β2-微球蛋白的含量上升，約為正常人的60倍。該分子的慢性聚集是造成透析性骨關節病的主要原因。
2.β2-微球蛋白結構改變及生物作用 蛋白質的氨基組，經非酶性糖基化反應，被晚期糖基化的終末產物(Advanced glycosylation end product，AGE)所修飾形成一種新的尿毒癥毒素，它可促進透析相關性淀粉樣變，加速血管硬化及組織老化，也加重糖尿病的并發癥(胰島素抵抗，神經病變，視網膜病變，腎病等)及參與某些老年性疾病的病理過程。被晚期糖基化終末產物修飾的蛋白質具有病理生理學活性。已證實透析性骨關節病的淀粉樣沉積物中的主要成分是被晚期糖基化終末產物修飾的β2-微球蛋白，它們能刺激人單核巨噬細胞的化學趨化性，刺激其生成炎癥細胞因子白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)，還能延緩單核細胞凋亡，促進其分化為炎癥性巨噬細胞;抑制成纖維細胞膠原合成，增加膠原酶分泌;刺激破骨細胞的骨吸收作用和誘發淀粉樣變濾泡周圍炎癥反應。在骨關節破壞和骨質病變中起重要作用。β2-微球蛋白糖基化后更加偏酸，易于聚合成淀粉樣物質。
(二)發病機制
透析膜的生物不相容性 生物相容性是指生物材料與血液組織及器官接觸時有無反應。在血液透析中，由于膜表面的非惰性，再加上血透是個反復進行的過程，每次血膜間相互作用最微小的反應，最終也會導致重要的臨床后果。
這些后果包括：
1.生物不相容性可導致激活補體旁路途徑，產生C5a、C3a和C5b，從而使巨噬細胞活化，產生并釋放炎性細胞因子和活性氧等物質。白細胞介素-1、白細胞介素-6和TNF使骨轉換率增加，促使基質蛋白破壞引起骨囊性變。
2.生物不相容性使機體免疫功能低下，反復出現炎癥反應，在原位形成AGE-β2m，巨噬細胞攝取淀粉樣物前體β2-微球蛋白和AGE-β2-微球蛋白，基質蛋白同時被破壞造成淀粉樣變。此外，透析液里存在的內毒素是細胞因子產生的誘導劑，它可促進細胞因子(IL-1、IL-6、TNF)的釋放，使基質蛋白破壞，加速了淀粉樣變。
透析性骨關節病的癥狀
1.透析相關性淀粉樣變 透析相關性淀粉樣變是長期透析病人(血透或腹透)常見的全身性致殘性的并發癥，病變主要侵犯關節及關節周圍組織、導致骨和關節致殘性病變。尸解證實組織的淀粉樣物質沉積常較疾病的臨床癥狀和放射影像學表現為早。
(1)腕管綜合征(carpal tunnel syndrome)：多為透析相關性淀粉樣變的早期臨床表現，主要由β2-微球蛋白淀粉樣物沉著于腕管內的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韌帶，造成腕管腔相對狹小，腕管內壓上升，正中神經受壓所致。臨床表現有手痛、麻木、感覺遲鈍、魚際肌萎縮和功能障礙。叩擊腕部正中神經不僅可引起局部疼痛，而且可引起遠離叩擊部位的正中神經分布區域的疼痛和感覺遲鈍(Tinel征陽性)。讓患者手腕屈曲，兩手相對，則可引起食指、中指和環指橈側感覺喪失(Phalens征陽性)。
(2)骨關節病：在長期透析的病人中常常出現骨關節病。關節疼痛為突出的臨床表現。主要累及肩關節，多為雙側性，在透析期間加重。旋肌腱鞘和滑膜增厚可導致關節活動度減低，特別易影響肩關節、腕關節、手指關節。慢性手指屈肌肌腱滑膜炎會造成病變手指伸肌功能的漸進性喪失，伴有扳機指癥狀。也可出現關節腫脹、關節積液和復發性關節囊積血。
(3)破壞性關節病：多發生在長期透析的病人中，破壞性脊柱關節病主要累及頸椎并常為多發性。特點是椎間隙變窄，相鄰椎板受侵蝕，骨質破壞。無骨贅生成。病變可呈快速進行性加重。病變累及棘突關節，產生嚴重的脊柱前移和神經受壓癥狀。放射影像學改變出現的較早，但臨床常常無癥狀或僅有輕微的疼痛，偶可引起嚴重的神經并發癥。
(4)囊性骨損害與病理性骨折：囊性骨損害為多發性軟骨下溶骨性改變，數量及大小隨時間延長而增加，發生于滑膜關節附近，多見于手關節、腕關節、肩關節、肱骨，股骨、股骨頭、髖、足關節及頸椎等處(圖1)，發生在股骨頭或髖臼處的囊性骨損害易導致病理性骨折。
(5)全身性淀粉樣變：透析性淀粉樣變表現為系統性疾病，由β2-微球蛋白淀粉樣沉積物累及心、肝、脾、肺、血管等多處組織。可引起心肌病變和心力衰竭，胃腸道出血、穿孔，皮膚的β2-微球蛋白淀粉樣沉積等。
2.與結晶物相關性關節炎 未接受透析的腎衰患者常見的痛風病，在血液透析病人少見，因為血液透析能有效地從血漿中去除尿酸。焦磷酸鈣二羥化合物的結晶沉積性疾病也罕見。草酸鈣沉積可能引起軟骨鈣質沉積病以及滑膜、皮膚和關節周圍發生鈣化。累積屈肌腱會產生手指屈曲痙攣和急性炎癥或慢性炎癥，但關節積液內細胞很少。另外，慢性腎衰病人，當血透不能夠有效地去除草酸鹽時便會發生草酸鹽沉積癥。食入過量草酸鹽前體物質如維生素C時更易發生。
磷酸鈣為磷灰石結晶的主要成分，也是透析病人關節周圍含鈣物質沉積的主要成分。沉積物的大小變化很大，小的可為關節旁鈣化點，大的成假瘤性腫塊，影響關節運動。雖然這些關節旁鈣化物無癥狀者居多，也可以引起急性關節炎(圖2)。隨著對高磷血癥充分治療后，關節病發作減少。
根據臨床表現特點，結合骨活檢示囊性病變中含β2-微球蛋白淀粉樣物質。就可以診斷。
透析性骨關節病的診斷
透析性骨關節病的檢查化驗
血常規檢查，補體C5a、C3a和C5b，β2-微球蛋白檢查很有必要。
1.組織學檢查(診斷的金指標) 關節組織的淀粉樣物的沉積呈高錳酸鉀-剛果紅染色陽性，抗β2-微球蛋白染色陽性。電鏡下可見排列彎曲不規則，直徑為8～l0nm淀粉樣纖維。骨活檢示囊性病變中含β2-微球蛋白淀粉樣物質。
2.肌電圖檢查 常提示神經源性損害，符合周圍神經病變，正中神經傳導速度減慢。
3.影像學檢查
(1)骨骼X線檢查：常見的軟骨下骨侵蝕為囊性骨損害，是β2-微球蛋白淀粉樣變有價值的診斷征象，系列X片顯示囊性病變的大小及數目隨時間增加而增加。主要累及髖、腕及肩關節，舟狀骨或股骨頸的淀粉樣囊腫可出現自發性骨折。頸椎關節呈破壞性關節病變，常為牙樣侵蝕過程，骨質破壞常為多發，并大致呈對稱性分布，但X線較難發現。
(2)超聲檢查：超聲檢查，滑膜囊和韌帶、肩關節軟組織增厚。關節囊中有淀粉樣物沉積的強回聲。診斷特異性100%，敏感性75%～79%。
(3)CT和MRI檢查：有助于發現普通X線上不易顯示的病變，如枕部環樞關節與頸結合部位的骨破壞，肱骨及股骨內囊性變，椎體后弓骨的透亮區在CT下可清楚見到。MRI的T1和T2圖像顯示受累椎間盤為低信號;對骨滑膜韌帶和軟組織增厚非常敏感，為判定囊性骨損害的程度提供可靠的定量方法。
(4)閃爍照相：①123I-SAP閃爍照相：SAP是肝臟合成的血清淀粉樣P成分，可以與所有的淀粉樣纖維非共價結合。特點：不能區別淀粉樣病變的病因，脾臟示假陽性，髖與肩可有假陰性表現。②131I-β2-微球蛋白閃爍照相：敏感性優于放射性診斷，但不能用于有較好殘余腎功能的病人。
透析性骨關節病的鑒別診斷
1.敗血癥性關節病 發生在透析病人的頻率遠大于普通人。常為多關節受累。多由不常見的微生物引起，特別是用去鐵胺治療的病人。診斷需要抽吸關節積液，進行白細胞計數和細菌學檢查。淀粉樣變的滑膜積液中細胞計數低。白細胞計數高則提示為磷灰石誘導的關節炎或化膿性關節炎。感染性椎間盤炎也很需要與發生在透析病人的破壞性脊柱關節病相鑒別。
2.腎性骨病 腎性骨病是常見關節痛的原因之一，嚴重的繼發性甲旁亢可引起骨痛、骨破壞和肌腱附著點處疼痛，后者可導致肌腱破裂。鋁的超負荷導致肢端神經痛，易與淀粉樣關節病相混淆。
風濕性疾病及類風濕關節炎均可發生在血透病人，因為血透病人和類風濕關節炎病人均可出現淀粉樣變(在類風濕關節炎中有20%～60%亦可發生淀粉樣變)和非特異性血沉增快，在血透病人中單純診斷風濕性疾病是困難的。
透析性骨關節病的并發癥
1.慢性手指屈肌肌腱滑膜炎會造成病變手指伸肌功能的漸進性喪失，伴有扳機指癥狀。也可出現關節腫脹、關節積液和復發性關節囊積血。破壞性脊柱關節病主要累及頸椎并常為多發性。囊性骨損害時，發生在股骨頭或髖臼處的囊性骨損害易導致病理性骨折。
2.全身性淀粉樣變可引起心肌病變和心力衰竭，胃腸道出血、穿孔，皮膚的β2-微球蛋白淀粉樣沉積等。與β2-微球蛋白有關的淀粉樣變性的危險因素包括：
(2)慢性腎衰的持續時間越長，透析性骨關節病發病率隨之而增加。
(3)透析液的組成和純度(如含鋁量，內毒素等)被認為是減少淀粉樣變的重要因素。
(4)膜(材料與孔徑)：合成膜的應用和高流量治療比低通量的補體激活膜(銅仿膜)透析性骨關節病發生率為低。
透析性骨關節病的預防和治療方法
(一)治療
1.藥物治療 非甾體解熱鎮痛藥如雙氯芬酸、布洛芬等對慢性透析性關節病的癥狀治療有效。這類藥物僅限于用來縮短和減輕結晶產生的急性炎癥過程。局部關節嚴重疼痛可于關節內注射類固醇，但因易引起感染，故應謹慎選擇適應證。小劑量口服潑尼松(強的松)(0.1mg/kg)可明顯緩解疼痛。為預防骨質疏松癥，需同時合用鈣劑及活性維生素D制劑，如α-D3 0.25～0.5μg/d或骨化三醇(羅鈣全)0.25μg/d。有陳舊性結核、乙肝、丙肝指標陽性者，為避免感染再發或惡化，一般不選用潑尼松。抑制AGE的形成(如鹽酸氨胍、人參皂甙)不僅對可溶性β2-微球蛋白的AGE修飾有阻斷作用，還可抑制已和膠原結合的β2-微球蛋白的原位修飾。使用可溶性AGE受體降低循環中AGE水平，起到阻斷的生物學活性。提示這類藥物可能對透析性骨關節病的防治有益。
2.手術治療 腕管綜合征(carpal tunnal syndrome，CTS)主張早期手術，以免造成不可逆的神經肌肉損傷，目前國外對腕管綜合征及肩關節均采用內鏡切除局部韌帶;負重關節的破壞性關節病變可行關節置換術;伴有神經根壓迫的脊椎移位需行融合矯形術。
3.血液凈化治療 血液透析(Hemodialysis)，血液透析濾過(hemodia filtration)，血液濾過(hemofiltration)分別與吸附β2-微球蛋白灌流器串聯可清除大量的β2-微球蛋白。
4.腎移植 出現透析性骨關節病的癥狀，應及早行腎移植術。腎移植術后透析性骨關節病的關節癥狀很快改善，骨、關節病變的放射學改變和淀粉樣沉積依舊存在。
(二)預后
本病的預后與病程長短及并發癥的情況密切相關。也有所不同。
透析性骨關節病的護理
1.增加β2-微球蛋白的清除 采用高通量透析膜(聚礬膜F60，F80，AN69)血液濾過(hemofilrtation)和血液透析濾過(hemodia filtration)技術，以及腹膜透析，能減少和延緩β2-微球蛋白淀粉樣病的發展。
2.避免β2-微球蛋白的釋放采用生物相容性好的膜，保證透析液的純度，去除透析液中的內毒素。
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