藥理學/影響血管緊張素Ⅱ形成的抗高血壓藥血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制劑
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腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）在血壓調節及高血壓發病中都有重要影響。
近幾年來合成了一系列血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI），如卡托普利（captopril），依那普利（enalapril），雷米普利（ramipril），賴諾普利（lysinopril）及培哚普利（perindopril）等。它們能有效地降低血壓，對心功能不全及缺血性心臟病等也有良效。
現代分子生物學研究證明，在心血管、腦、腎等組織中存在著腎素、血管緊張素原的mRNA，局部有相關基因表達，故提出在組織中存在獨立的RAAS（系由局部合成），該系統以旁分泌及自分泌方式對心血管及神經系統功能，甚至結構起調節作用。血管中局部產生的血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）可增加血管的收縮性能，并促進去甲腎上腺素的釋放，而導致血管收縮，血壓上升，實驗見ATⅡ能促進培養的血管平滑肌細胞生長、增殖，增加蛋白質合成及細胞體積。
ATⅡ促進血管平滑肌生長的作用可引發血管增生及血管壁中層增厚等。
【藥理作用及作用機制】ACEI能使血管舒張，血壓下降，其作用機制如下：
1．抑制循環中RAAS
ACEI主要通過抑制ATⅡ的形成而起作用，對血管、腎有直接影響。并通過并感神經系統及醛固酮分泌而發生間接作用。這是改變血流動力學的主要因素，也是用藥初期外周血管阻力降低的原因。
2．抑制局部組織中RAAS
組織RAAS對心血管系統的穩定有重要作用，組織中的血管緊張素Ⅰ轉化酶（ACE）與藥物的結合較持久，因此對酶的抑制時間更長，進而降低去甲腎上腺素釋放，降低交感神經對心血管系統的作用，有助于降壓和改善心功能。此與藥物的長期降壓療效有關，藥物與ACE的結合方式見圖26-1，以卡托普利為例，卡托普利的三個基團可與酶的三個活性部位相結合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結合；二是肽鏈的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結合；三是巰基與酶的Zn2+結合，終使酶失去活性。
3．減少緩激肽的降解 當ACE（即激肽酶Ⅱ）受到藥物抑制時，組織內緩激肽（bradykinin,BK）降解減少，局部血管BK濃度增高。BK是血管內皮L-精氨酸-NO途徑的重要激活劑，它作用于內皮的β2-受體而引起EDHF（血管內皮超極化因子）及NO的釋放，因而發揮強有力的擴血管效應及抑制血小板功能。此外，BK可刺激細胞膜磷脂游離出花生四烯酸（AA），促進前列腺素的合成而增加擴血管效應，見圖26-2。
圖26－1 卡托普利與酶的活性部位結合圖
圖26-2 ACEI對RAAS及激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統的影響
ACEI與其他降壓藥相比，具有以下特點：
1.適用于各型高血壓，在降壓的同時，不伴有反射性心率加快，可能是取消了ATⅡ對交感神經傳遞的易化作用所致。
2．長期應用，不易引起電解質紊亂和脂質代謝障礙，可降低糖尿病、腎病和其他腎實質性損害患者腎小球損傷的可能性，如卡托普利既能有效降壓，又能增加機體對胰島素的敏感性。
3．可防止的和逆轉高血壓患者血管壁的增厚和心肌細胞增生肥大，可發揮直接及間接的心臟保護作用。
4．能改善高血壓患者的生活質量，降低死亡率。
【體內過程】見表26-1
表26-1
| 參數 | 卡托普利 | 依那普利 |
| 前體藥 | 否 | 是 |
| 活性代謝產物 | / | 依那普利拉 |
| 生物利用度（%） | 70 | 40 |
| 血漿蛋白結合率（%） | 30 | 50 |
| t1/2（h） | 2 | 30 |
| 維持時間（h） | 3～4 | 12～24 |
| 消除途徑 | 腎 | 腎 |
| 12.5-50mg | 10-40 | |
| 劑量 | 2～3次/日 | 1～2次/日 |
【臨床應用】治療原發性及腎性高血壓能使血壓降低15%～25%，對中、重度高血壓合用利尿藥、可加強降壓效、降低不良反應。
【不良反應】雖不良反應發生率較低，但也不是絕對安全的，主要不良反應有低血壓（2%），見于開始劑量過大時，應小量開始試用。高血鉀、血管神經性水腫。腎功能受損，對腎血管狹窄者更甚。咳嗽，為刺激性干咳，可能與肺血管床內的激肽及前列腺素等物質的聚積有關。久用可致血鋅降低而引起皮疹、味覺、嗅覺缺損、脫發等。補充Zn2+可望克服。
【藥物相互作用】合用利尿藥可增強降壓效，并減少Zn2+的排泄；吲哚美辛可減弱卡托普利的降壓效，此與吲哚美辛抑制前列腺素的合成有關；與地高辛合用，可增高地高辛的血漿濃度等。
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