胰島素樣生長(zhǎng)因子
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胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors,簡(jiǎn)稱IGFs)是一類多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子。在細(xì)胞的分化、增殖、個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育中具有重要的促進(jìn)作用。現(xiàn)就IGFs的概況和它與生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)系作一綜述。
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IGFS的歷史
1957年Salmon和Daughaday在研究生長(zhǎng)激素(growth hormone,簡(jiǎn)稱GH)的過程中，首先發(fā)現(xiàn)給予切除垂體的大鼠GH后其血清能刺激S滲入體外培養(yǎng)的軟骨中，但培養(yǎng)液中直接加入GH卻沒有作用，故認(rèn)為GH本身不能直接刺激軟骨生長(zhǎng)，而是通過一種“硫酸化因子”起作用的，這種因子后來被稱為生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素。1963年Froesh等發(fā)現(xiàn)血清中對(duì)肌肉和脂肪細(xì)胞的胰島素樣作用只有小部分被胰島素的抗血清抑制，剩下不被抑制的胰島素樣活性可溶于酸化的乙醇中，并命名為NSILAS即不被抑制的胰島素樣活性(nonsuppressible insulin-like activity)。1972年P(guān)ieron和Temin從牛血清中純化出一種能刺激細(xì)胞分裂的因子，命名為“增殖刺激活性”。在上述三個(gè)實(shí)驗(yàn)完成后，人們發(fā)現(xiàn)了上面三種物質(zhì)所具有的不可抑制的胰島素樣活性及生長(zhǎng)刺激作用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，1978年人們純化了兩種形式的NSILA(Ⅰ、Ⅱ)并發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)與胰島素原相似，分別命名為胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ、Ⅱ(IGFⅠ、Ⅱ)以強(qiáng)調(diào)它們與胰島素結(jié)構(gòu)的同源性。同時(shí)證實(shí)了“硫酸化因子”和“增殖刺激活性”與IGF為同一蛋白多肽家族的成員。
IGFs系統(tǒng)的組成及理化性質(zhì)
IGFs家族由兩種低分子多肽(IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、兩類特異性受體及六種結(jié)合蛋白組成。IGF-Ⅰ是一個(gè)有70個(gè)氨基酸的單鏈堿性蛋白，分子量7649Da，耐熱；而IGF-Ⅱ則為一含67個(gè)氨基酸的單鏈弱酸性蛋白，分子量為7471Da,對(duì)0.1%SDS穩(wěn)定。兩者70%以上同源，與人類胰島素原的結(jié)構(gòu)和功能約50%相似。IGFs的生物學(xué)功能是通過與特異性的靶細(xì)胞表面的受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。目前已發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)完全不同的兩種IGF受體：IGF-Ⅰ受體和IGF-Ⅱ受體(即甘露糖-6磷酸受體)分別又稱Ⅰ型受體，Ⅱ型受體。前者結(jié)構(gòu)與胰島素受體(Insulin receptor,Ir)相似，由α和β兩個(gè)亞基構(gòu)成α2β2四聚體的糖蛋白，α亞基是配體結(jié)合部位，β亞單位具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性而無酪氨酸酶活性。IGF及胰島素(Insulin,Ins)對(duì)IGF受體親和力大小順序?yàn)椋簩?duì)Ir表現(xiàn)為Ins＞IGF-Ⅰ＞IGF-Ⅱ；對(duì)IGF-Ⅰ受體：IGF-Ⅰ＞IGF-Ⅱ＞Ins；對(duì)IGF-Ⅱ受體：IGF-Ⅱ＞IGF-Ⅰ，而Ins與之無交叉反應(yīng)。
IGFs與其它的生長(zhǎng)因子不同，不論在血清，細(xì)胞外液及細(xì)胞培養(yǎng)液中都與特異性的結(jié)合蛋白(Binding Proteins,BPs)結(jié)合以無活性的復(fù)合物形式存在。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)6種IGFBP1，2，3，4，5，6，其特征性的結(jié)構(gòu)構(gòu)成了一個(gè)相關(guān)性分泌蛋白家族，均為低分子肽類，50%結(jié)構(gòu)相似。它們與兩種IGF都具高親和力，而不與胰島素結(jié)合。在血液及組織液中以IGFBP3含量最高，循環(huán)中約80%以上的IGF與IGFBP3結(jié)合而成150kDa的三分子復(fù)合體(一個(gè)不穩(wěn)定酸亞單位，一個(gè)結(jié)合亞單位和IGF肽)。IGFBP2,5,6與IGF-Ⅱ有較高的親和力，IGFBP1，3，4與IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ親和力相似。IGFBP具有延長(zhǎng)循環(huán)水平的IGF半衰期和穩(wěn)定IGF血清濃度的作用。正常情況下，IGF與其結(jié)合蛋白的親和力大于或近似等于與其受體的結(jié)合，加之高親和力受體低表達(dá)，使少量游離IGF與大量IGF/IGFBP復(fù)合物處于平衡狀態(tài)。目前認(rèn)為至少有三種機(jī)制參與了IGF激活：(1)平行移動(dòng)。在特殊情況下如生長(zhǎng)發(fā)育階段或機(jī)體受損時(shí)，高親和力受體大量表達(dá)，競(jìng)爭(zhēng)IGF，使其與結(jié)合蛋白分離；(2)IGF或IGFBP的化學(xué)修飾，例如磷酸化，使兩者親和力下降，復(fù)合物解離；(3)結(jié)合蛋白的水解酶特異性水樣IGFBP，釋放出游離的IGF。
IGFs與生長(zhǎng)發(fā)育
IGF-Ⅰ與IGF-Ⅱ具有相似的結(jié)構(gòu)和體外活性，但體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)不盡相同。IGFs的生物學(xué)功能不只局限于有絲分裂刺激作用，它們也能誘導(dǎo)分化或促進(jìn)分化功能的表達(dá)。其精確的生物學(xué)效應(yīng)取決于細(xì)胞發(fā)育的狀態(tài)及其它激素或生長(zhǎng)因子的存在。尤其是在不同的組織，不同生長(zhǎng)發(fā)育期，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的作用及水平有相當(dāng)?shù)牟町悺GF-Ⅰ依賴于GH，可促進(jìn)體外培養(yǎng)的多種細(xì)胞增殖，促進(jìn)蛋白質(zhì)和DNA合成。機(jī)體許多組織細(xì)胞均能自分泌和旁分泌IGF-Ⅰ。而IGF-Ⅱ被稱為出生前的主要生長(zhǎng)因子，不需生長(zhǎng)激素調(diào)節(jié)，在多種組織器官中表達(dá)。
有研究表明：在妊娠早期，滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入子宮內(nèi)膜受微環(huán)境的嚴(yán)格控制；孕激素調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜及早孕蛻膜和絨毛發(fā)育以及胚胎種植的促進(jìn)都是通過IGFs介導(dǎo)的，其作用的機(jī)制是增加細(xì)胞外基質(zhì)的粘連，刺激滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵入及遷移，促進(jìn)胚胎早期種植。進(jìn)而Kniss的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IGFs能促進(jìn)早期妊娠蛻膜和絨毛對(duì)葡萄糖和氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，且呈劑量依賴關(guān)系，這提示了胎循環(huán)建立之前，胚胎主要從周圍環(huán)境攝取營(yíng)養(yǎng)，可能通過了IGFs的作用。同時(shí)大量研究表明在胚胎發(fā)育期IGF-Ⅱ mRNA水平較IGF-Ⅰ mRNA要高得多，并在胚胎各組織有較高表達(dá)，隨著分化程度升高其表達(dá)有減弱趨勢(shì)。而IGF-I mRNA表達(dá)受多種因素的影響，在肝、心、腎出生后較出生前增加較多；而在肌肉、胃、睪丸等出生后較出生前明顯下降；只在腦和肺中IGF-ⅠmRNA呈波浪式變化。
來自臨床的研究顯示，在妊娠期間，母血循環(huán)中IGF-Ⅰ濃度逐漸增加；胎兒體內(nèi)的IGF-Ⅰ大約于孕15周左右可以檢測(cè)。臍動(dòng)脈和臍靜脈中IGF-Ⅰ及IGFBP1水平相似，兩者無明顯差異，表明母體和胎兒體內(nèi)的IGF-Ⅰ的分泌是獨(dú)立的，IGF-Ⅰ可能不通過胎盤。有學(xué)者檢測(cè)了臍血IGF-Ⅰ的濃度，結(jié)果顯示：宮內(nèi)發(fā)育遲緩胎兒臍血中IGF-Ⅰ較適于胎齡兒低約40%，而大于胎齡兒IGF-Ⅰ又較適于胎齡兒高8%～10%。IGFBP1在早產(chǎn)兒及小于胎齡兒中明顯升高且與出生體重呈負(fù)相關(guān)。也有報(bào)道IGF-Ⅰ的血清水平與新生兒出生時(shí)體重、身長(zhǎng)均呈正相關(guān)，而作為出生前的主要生長(zhǎng)因子IGF-Ⅱ與新生兒身長(zhǎng)、體重并無明顯相關(guān)性，并在出生后迅速下降。Arsio通過臍血管穿刺的方法測(cè)定了131例孕齡19至40周不同孕齡臍血中IGF-Ⅰ的濃度，結(jié)果IGF-Ⅰ與孕齡呈正相關(guān)。總之，IGFs對(duì)胎兒的作用機(jī)理尚不十分清楚，但其在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育方面的作用已得到人們普遍認(rèn)同。
從遺傳學(xué)角度研究同樣證實(shí)了上述觀點(diǎn)。編碼IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ基因突變鼠孕10.5天開始就出現(xiàn)了生長(zhǎng)抑制，并且新生突變鼠出生時(shí)的體重僅為野生種正常體重的30%。另有報(bào)道：IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ都缺乏的小鼠或IGF-ⅡR和IGF-ⅠR都缺陷的動(dòng)物不僅侏儒的表現(xiàn)更嚴(yán)重，僅為野生小鼠體重的45%，這些小動(dòng)物還有明顯的肌肉再生不良、骨骼肌中纖維細(xì)胞數(shù)減少及嚴(yán)重的皮膚再生不良。出生時(shí)常死于呼吸衰竭。總之，每一種IGF及IGF受體的表達(dá)都是正常胚胎及胎兒生長(zhǎng)所必需的，并表明二者缺一時(shí)，很少有另一成分呈上調(diào)補(bǔ)嘗。
Daughaday于1988年指出：出生后人血漿的IGF-Ⅰ與IGF-Ⅱ濃度呈反相關(guān)，可能的機(jī)制為(1)兩者競(jìng)爭(zhēng)IGF-BP3；(2)兩者都抑制GH分泌，而GH對(duì)IGF-Ⅰ正調(diào)控；IGF-Ⅱ通過對(duì)GH起作用間接抑制IGF-I的分泌。可以設(shè)想正是因?yàn)镮GF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的相互制約才能使機(jī)體反應(yīng)達(dá)到平衡。IGF-Ⅰ隨生長(zhǎng)發(fā)育變化的過程受GH和其它生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)，出生后IGF-Ⅰ表達(dá)水平增加的組織也與GH相關(guān)，表達(dá)水平下降的組織與特異因子相關(guān)。有關(guān)IGF-Ⅰ-GH軸的大量研究，新近的觀點(diǎn)認(rèn)為：GH刺激肝臟分泌IGF-Ⅰ，IGF-Ⅰ反過來抑制GH。循環(huán)中的IGF與結(jié)合蛋白的復(fù)合物構(gòu)成了循環(huán)中IGF-Ⅰ的主要儲(chǔ)存庫，由GH調(diào)節(jié)著其循環(huán)水平。過去的體細(xì)胞介質(zhì)學(xué)說認(rèn)為在機(jī)體線性生長(zhǎng)過程中GH的大部分作用是由循環(huán)IGF-Ⅰ所介導(dǎo)的，但最近發(fā)現(xiàn)GH可刺激嚙齒類動(dòng)物肝及其它組織局部產(chǎn)生IGF-Ⅰ，即IGF-Ⅰ的自分泌或旁分泌作用對(duì)正常生長(zhǎng)都很重要。有研究者觀察了由于熱量及蛋白質(zhì)攝入不足所致的小兒營(yíng)養(yǎng)不良，使用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了分子生物學(xué)研究。結(jié)果表明：營(yíng)養(yǎng)不良引起小兒生長(zhǎng)停滯，身材矮小的關(guān)鍵是IGF-Ⅰ在基因轉(zhuǎn)錄水平降低，肝細(xì)胞IGF-Ⅰ mRAN水平下降，血漿IGF-Ⅰ含量減少，清除速度過快。作用的機(jī)理可能為GH對(duì)IGF-Ⅰ基因表達(dá)的調(diào)控作用。因此IGF-Ⅰ與小兒的生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)系十分密切。
此外Urderwood報(bào)道了應(yīng)用IGFs治療GH不敏感的矮小身材病人，包括Laron's綜合征和GH缺乏者。Laron's患者缺乏GH受體，對(duì)GH不起反應(yīng)，這類病人IGF-Ⅰ水平很低，生長(zhǎng)緩慢，但循環(huán)GH水平高，這是由于IGF-Ⅰ對(duì)GH反饋抑制減弱所致。而GH基因缺陷者誤將GH識(shí)別為外來蛋白，產(chǎn)生大量抗體，使機(jī)體對(duì)GH的反應(yīng)減弱或消失。應(yīng)用GH治療Laron's男孩一例，生長(zhǎng)速度無任何改善，但使用IGF-Ⅰ治療2年，以10cm/年的速度長(zhǎng)高。此外，新近的研究表明：GH本身并非生長(zhǎng)所直接必需的，所有被描述為由GH所致的身高發(fā)育實(shí)際上都是由IGF-Ⅰ完成的。
IGFs的研究是當(dāng)今細(xì)胞生物領(lǐng)域的熱點(diǎn)，日益受到重視。它將可能成為人類探索生命奧秘的重要突破。IGF與人類胚胎開始到個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育都有密切關(guān)系。但I(xiàn)GF對(duì)許多系統(tǒng)組織的作用還僅是體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因此還有許多有關(guān)IGFs工作需進(jìn)一步深入研究。
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