A+醫(yī)學(xué)百科 >> 纖維蛋白溶解系統(tǒng)

纖維蛋白溶解系統(tǒng)(fibrinolytic system)，一組多結(jié)構(gòu)的酶系統(tǒng)，能使血管內(nèi)纖維蛋白降解，起溶解纖維蛋白凝塊、使凝血活性局限于受損血管的周圍，以及修復(fù)并維持血管通暢的作用，簡稱纖溶系統(tǒng)。包括循環(huán)系統(tǒng)中的酶原（纖溶酶原又名血漿素原）、激活劑、輔因子和抑制劑。凝血過程中產(chǎn)生纖維蛋白沉積的同時即有纖溶系統(tǒng)的活化。纖維蛋白是纖溶酶的蛋白溶解作用的底物。纖溶酶（血漿素）是一種絲氨酸蛋白酶，以酶原的形式存在于血漿中，被纖溶酶原激活劑所激活，成為具有活性的蛋白水解酶，起裂解纖維蛋白（原）和因子Ⅷ、Ⅴ 、Ⅱ的作用，能使血凝塊液化并抑制凝血。血漿中有纖溶酶抑制劑，可中和纖溶酶與之結(jié)合成復(fù)合物而將其迅速清除，從而調(diào)節(jié)血漿中纖溶酶的水平。纖維蛋白溶解是機(jī)體的重要防御功能，可平衡止血機(jī)制，阻止持久性的血管閉塞。

目錄 1 纖溶酶原的激活途徑 1.1 內(nèi)源性激活途徑 1.2 外源性激活途徑 1.3 外來途徑 2 纖溶酶原的激活過程 3 纖維蛋白溶解的調(diào)節(jié)因素 4 纖維蛋白的溶解過程 5 纖溶抑制劑

纖溶酶原的激活途徑

纖溶酶原由肝合成，存在于血液，尿和其他體液中，在血漿中較多，有與纖維蛋白原共同沉淀的特性，并粘附于纖維蛋白凝塊，在纖維蛋白多聚體形成時滲入到纖維蛋白網(wǎng)中，纖溶酶原的激活有三種途徑：①被凝血過程的接觸激活系統(tǒng)內(nèi)源性地激活。②被組織型纖溶酶原激活劑（TPA，由許多細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生）外源性地激活，均是生理激活途徑。③外來性激活途徑是指治療性的使用溶栓劑。

內(nèi)源性激活途徑

所有參與的因子均以前體物形式存在于血漿中。當(dāng)血漿與玻璃表面接觸，使因子Ⅻ激活的同時即產(chǎn)生明顯的纖溶活性。因此在凝血過程的開始，因子XⅡa的碎片就啟動了纖溶活性。

在血栓形成的微環(huán)境中，血漿和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的纖溶酶原激活劑大量滲入血栓內(nèi)，激活陷入血塊中的纖溶酶原。纖溶酶溶解纖維蛋白凝塊。陷入血塊中的纖溶酶抑制劑，包括α₂-抗纖溶酶，可將過多的纖溶酶滅活。

外源性激活途徑

激活物來自組織或血管內(nèi)皮細(xì)胞。有組織型和尿激酶型兩種纖溶酶原激活劑，二者均是絲氨酸蛋白酶，是纖溶酶原的直接激活物。尿激酶分子量為54000道爾頓，由腎細(xì)胞合成分泌到尿液中。用于血栓性疾病的溶栓治療。此外，某些惡性細(xì)胞可分泌尿激酶型激活劑。組織型纖溶酶原激活劑，存在于許多組織和器官中。內(nèi)皮細(xì)胞合成豐富的組織型纖溶酶原激活劑，可平衡止血機(jī)制。在許多物質(zhì)（如血管擴(kuò)張藥、腎上腺素、血液瘀滯、蛋白C）刺激下，都可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞釋出TPA。蛋白C是一種依賴維生素K的蛋白，其活化和抗凝作用需要輔因子──血栓調(diào)理蛋白和凝血酶。凝血酶與存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的血栓調(diào)理蛋白結(jié)合，使血漿中的蛋白C活化?；罨牡鞍證(Ca)可使FⅤa和Ⅷa滅活;并且凝血酶與血栓調(diào)理蛋白結(jié)合后即失去促使纖維蛋白凝塊形成的作用，故具抗凝作用。蛋白Ca也可刺激纖溶系使之活化，但這一作用的生理意義尚不明了。緩激肽(BK)，在凝血因子接觸激活過程中由激肽原所產(chǎn)生，也可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞釋出TPA。組織型激活劑(TPA)，分子量為70000道爾頓，在人細(xì)胞培養(yǎng)液中釋出高分子量和低分子量兩種激活劑。TPA和纖維蛋白的結(jié)合力要大于尿激酶型，是溶栓治療劑。

外來途徑

為治療目的輸入的激活劑，如鏈激酶或尿激酶。

纖溶酶原的激活過程

纖溶酶原是血漿中纖溶系的主要酶原，在肝臟合成，半衰期二天，分子量為81000道爾頓。血漿濃度約200μg/ml，是一種單鏈的蛋白酶，其氨基末端有谷氨酸基團(tuán)。并有5個襻狀結(jié)構(gòu)，稱克林勒斯氏環(huán)，是與纖維蛋白賴氨酸基團(tuán)的結(jié)合部位。這一結(jié)構(gòu)使纖溶酶（原）分子能局限到纖維蛋白或α₂ -抗纖溶酶的特殊部位，保證了纖維蛋白的局部性溶解，限制纖溶酶從纖維蛋白沉積部位的擴(kuò)散，并避免引起全身性的纖溶效果。

纖溶酶原各種激活劑（來自血漿、尿或組織）的活化過程相似。纖溶酶本身也可促使纖溶酶原的活化作用。

通過纖溶酶原氨基末端的賴氨酸—賴氨酸鍵的蛋白溶解性裂解，產(chǎn)生一個9000道爾頓的多肽片斷（活化前多肽）和一個氨基末端帶賴氨酸的纖溶酶原（降解式）。賴氨酸—賴氨酸鍵的裂解并不是纖溶酸原的唯一的裂解部位，目前已知有氨基末端帶甲硫氨酸和帶纈氨酸的降解式。裂解出活化前多肽后，使纖溶酶原的精氨酸—纈氨酸鍵對激活劑更敏感，進(jìn)一步裂解，成為具有一條重鏈和一條輕鏈以二硫鍵相連的纖溶酶。其活性中心在輕鍵。形成后的纖溶酶可進(jìn)一步活化纖溶酶原，使纖溶酶原對激活劑更敏感。

纖維蛋白溶解的調(diào)節(jié)因素

沉積在血塊中的纖溶酶原的活化，及纖溶酶裂解纖維蛋白凝決，保證了血管受損后的正常止血和以后的血流通暢。正常情況下，纖溶只發(fā)生在血塊形成的局部，一旦纖溶酶進(jìn)入循環(huán)，很快被正常血漿中存在的抑制物快速中和。α₂ -抗纖溶酶是纖溶酶的快速抑制劑，在血漿中濃度約為 70μg/ml，分子量67000道爾頓。α₂-抗纖溶酶的基因傳遞缺陷將引起過度的纖溶，導(dǎo)致出血性疾病。α₂-抗纖溶酶和纖溶酶的中和過程分二步?？估w溶酶氨基末端先與纖溶酶重鏈的纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)（第一克林勒斯氏環(huán)）形成1:1化學(xué)當(dāng)量復(fù)合物，并在抗纖溶酶的甲硫氨酸—纈氨酸鍵與纖溶酶輕鏈的活性中心（絲氨酸S）之間形成巨球蛋白是含有二硫鍵的二聚體，可以滲入到蛋白溶解酶(如纖溶酶)的分子中，使之迅速從血漿中被清除。

纖維蛋白的溶解過程

止血的最后一步是纖維蛋白的溶解，使血管再通。纖溶酶一旦形成，是一種比凝血酶作用更廣泛的蛋白水解酶。它不僅水解精氨酸(Arg-X)，而且水解賴氨酸 (Lys-X)鍵。凝血酶只能從纖維蛋白原裂解四個精氨酸—甘氨酸鍵，而釋出各 2個纖維蛋白肽A和B。纖溶酶水解纖維蛋白原的過程：從纖維蛋白原的二條α 鏈羧基端裂解下三個15000道爾頓的多肽（片斷A、B和C），并從β鏈羧基端裂解下一系列小肽鏈(Bβ₁₅~₄₂)，產(chǎn)生X片斷。β鏈氨基末端同時進(jìn)行蛋白水解性降解，裂解出包含有纖維蛋白肽B的小肽鏈。纖溶酶進(jìn)一步從X片斷上裂解下片斷D(含有一部分的α、β、γ鏈)， 形成片斷Y。再將Y片斷裂解成另一片斷D和片斷E。然后，從纖維蛋白E片斷裂解下纖維蛋白肽A。由X，Y，D，E，β₁₅~₄₂和α鏈羧基端的多肽片斷(A、 B、C)所組成的纖維蛋白原降解產(chǎn)物統(tǒng)稱裂解產(chǎn)物 (FDP)。纖溶酶裂解纖維蛋白 (已經(jīng)因子ⅩⅢa作用，使纖維蛋白單體交叉聯(lián)結(jié))的裂解產(chǎn)物 (fdp)與裂解纖維蛋白原不同，具有片斷 D二聚體的產(chǎn)生。纖維蛋白裂解產(chǎn)物很快從循環(huán)中被清除。這一纖溶酶裂解纖維蛋白的過程稱纖維蛋白溶解。裂解產(chǎn)物，碎片 Y、D和E可與纖維蛋白單體形成可溶性復(fù)合物干涉止血過程，使纖維蛋白單體不能變成多聚體，并影響血小板粘附、聚集和釋放反應(yīng)。纖溶酶從纖維蛋白β鏈羧基端裂解下的小肽，Bβ₁₅～₄₂的血漿含量比FDP更敏感地反映體內(nèi)纖溶狀態(tài)。

纖溶抑制劑

藥理學(xué)上的纖溶酶抑制劑如6-氨基己酸，與纖維蛋白競爭賴氨酸—纖溶酶的結(jié)合部位，用于治療急性蛛網(wǎng)膜下腔出血、血友病患者的出血傾向。這些藥物亦抑制C1酯酶、補(bǔ)體途徑，用于治療先天性血管神經(jīng)性水腫。

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