磷酸氯喹
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【藥物名稱】磷酸氯喹 Chloroquine Phosphate [基]
【產(chǎn)品名稱】: 磷酸氯喹產(chǎn)品
【化學式】: C18H26ClN3
【CAS編號】: 50-63-5
【質(zhì)量標準】: BP2003
【藥物別名】氯化喹啉磷酸鹽、氯喹磷酸鹽、磷酸氯化喹啉、磷酸氯奎、磷酸氯喹啉 Arachin、Aralen Phosphate、Chloroquine Diphosphate
【分子式成分】化學名：N′，N′-二乙基-N4-(7-氯-4-喹啉基)-1，4-戊二胺二磷酸鹽。分子式：C18H26ClN3.2H3PO4。分子量：515.87。性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。遇光漸變色；水溶液顯酸性反應。本品在水中易溶，在乙醇、氯仿、乙醚或苯中幾乎不溶。
【制劑規(guī)格】片劑：0.075g、0.25g。注射液：5mL：322mg。
【藥理毒理】本品為4氨基喹啉類，對瘧原蟲紅細胞內(nèi)期裂殖體起作用，可能系干擾了瘧原蟲裂殖體DNA的復制與轉(zhuǎn)錄過程或阻礙了其內(nèi)吞作用，從而使蟲體由于缺乏氨基酸而死亡。
經(jīng)氯喹作用，瘧原蟲的核碎裂，細胞質(zhì)出現(xiàn)空泡，瘧色素聚成團塊。已知氯喹并不能直接殺死瘧原蟲，但能干擾它的繁殖。本品與核蛋白有較強的結(jié)合力，通過其喹啉環(huán)上帶負電的7-氯基與DNA鳥嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。與DNA形成復合物，從而阻止DNA的復制與RNA的轉(zhuǎn)錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA，由于核酸的合成減少，而干擾瘧原蟲的繁殖。用同位素標記氯喹的實驗證明，受感染的紅細胞能使氯喹大量積聚其內(nèi)，原蟲的食物泡和溶酶體是其濃集的部位。氯喹濃集的量與食物泡內(nèi)的pH有關，食物泡內(nèi)的pH為酸性(分解血紅蛋白最適pH為4)，可導致堿性藥物氯喹的濃集，該藥的濃集又消耗了食物泡內(nèi)的氫離子，因此更提高了食物泡內(nèi)的pH值，使消化血紅蛋白的血紅蛋白酶受損失，瘧原蟲不能消化所攝取的血紅蛋白，導致瘧原蟲生長發(fā)育所必需的氨基酸缺乏，并引起核糖核酸崩解。此外氯喹還能干擾脂肪酸進入磷酯，控制谷氨酸脫氫酶和己糖激酶等。近年來有人認為氯喹對瘧原蟲的早期作用是引起瘧色素的凝集。瘧色素的主要成分是鐵原卟啉Ⅸ(FP)，可以損害紅細胞，并與氯喹形成復合物來介導氯喹的化療作用。推測原蟲體內(nèi)具有一種或多種受體，即“FP結(jié)合物”，可能是一種清蛋白，可與FP結(jié)合，形成無毒性的復合物，使原蟲生物膜免受FP的損害。氯喹的作用機制可能是將“FP結(jié)合物”與FP分開，并形成有毒性的氯喹-FP復合物，從而發(fā)揮其抗瘧作用。由于受體改變，使氯喹失去應有的作用，這可能是瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生抗藥性的原因之一。
氯喹主要作用于紅內(nèi)期裂殖體，經(jīng)48-72小時，血中裂殖體被殺滅。本品對間日瘧的紅外期無效，故不能根治間日瘧。惡性瘧則可根治。氯喹對紅前期無效，對配子體也無直接作用，故不能作病因預防及中斷傳播之用。
【藥 動 學】口服完全，Tmax 1～2h，分布于全身，T1/2個體差異大，約3～10日，主要在肝臟代謝，經(jīng)腎排泄。
氯喹口服后，腸道吸收快而充分，服藥后1～2小時血中濃度達峰值。約55%的藥物在血中與血漿成分結(jié)合。血藥濃度維持較久，半衰期為2.5-10日。氯喹在紅細胞中的濃度為血漿內(nèi)濃度的10-20倍，而被瘧原蟲侵入的紅細胞內(nèi)的氯喹濃度，又比正常的高約25倍。氯喹與組織蛋白結(jié)合更多，在肝、脾、腎、肺中的濃度高于血漿濃度達200-700倍。在腦組織及脊髓組織中的濃度為血漿濃度的10-30倍。氯喹在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化是在肝中進行的，其主要代謝產(chǎn)物是去乙基氯喹，此物仍有抗瘧作用。小部分(10～15%)氯喹以原形經(jīng)腎排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快，堿化而降低。約8%隨糞便排泄，氯喹也可由乳汁中排出。
【適 應 證】惡性瘧、間日瘧及三日瘧，也用于治療腸外阿米巴病、結(jié)締組織病、光敏感性疾病(如日曬紅斑)。
【不良反應】頭痛、頭暈、胃腸道反應、耳鳴、皮膚瘙癢等。偶見粒細胞減少和角膜浸潤或視網(wǎng)膜受影響所引起視力障礙，其發(fā)生與血藥濃度有關。
1.本品用于治療瘧疾時，不良反應較少，口服一般可能出現(xiàn)的反應有：頭昏、頭痛、眼花、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、耳鳴、煩躁等。反應大多較輕，停藥后可自行消失。
2.在治療肺吸蟲病、華支睪吸蟲病及結(jié)締組織疾病時，用藥量大，療程長，可能會有較重的反應，常見者為對眼的毒性，因氯喹可由淚腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出現(xiàn)彌漫性白色顆粒，停藥后可消失。
3.本品相當部分可在組織內(nèi)蓄積，久服可致視網(wǎng)膜輕度水腫和色素聚集，出現(xiàn)暗點，影響視力，常為不可逆。
4.氯喹還可損害聽力，妊娠婦女大量服用可造成小兒先天性耳聾，智力遲鈍等。
5.氯喹偶可引起竇房結(jié)的抑制，導致心律失常、休克，嚴重時可發(fā)生阿-斯綜合征，而導致死亡。
6.本品尚可導致藥物性精神病、白細胞減少、紫癜、皮疹、皮炎、光敏性皮炎乃至剝脫性皮炎、牛皮癬、毛發(fā)變白、脫毛、神經(jīng)肌肉痛、輕度短暫頭痛等。
7.溶血性貧血、再生障礙性貧血、可逆性粒細胞缺乏癥、血小板減少等較為罕見。
【相互作用】與伯氨喹同服，可發(fā)生心血管系統(tǒng)的嚴重不良反應，若改為先后序貫應用，可減輕不良反應，不降低根治率。與氯丙嗪等合用，可加重肝臟損害。與保泰松合用，易引起過敏性皮炎。
1.本品與伯氨喹合用可根治間日瘧。
2.與氯丙嗪合用，易加重肝臟損害。
3.本品對神經(jīng)肌肉接頭有直接抑制作用，鏈霉素可加重此副作用。
6.本品與保泰松同用，易引起過敏性皮炎。
【用法用量】治療瘧疾：首劑1g，隔8h后再服0.5g，第二、三日，各服0.5g，3日為1療程（世界衛(wèi)生組織推薦療法，磷酸氯喹總量為2.5g）。
治療阿米巴膿腫：0.5g/次，2次/日，連服2日；后改為0.5g/日，連服2～3周為1療程。本品極量1g/次，2次/日。常加服伯氨喹，以根治間日瘧或消滅惡性瘧配子體而防止傳播，效果明顯。
類風濕性關節(jié)炎：每日-0.5g，待癥狀控制后，改為0.125g，一日-3次，需服用6周至6月才能達到最大的療效，可作為水楊酸制劑及遞減腎上腺皮質(zhì)激素時的輔助藥物。
兒童
口服1.間日瘧：首次劑量按體重10mg/kg(以氯喹計算，以下同)，最大量不超過600mg，6小時后按體重5mg/kg再服一次，第2、3日每日按體重5mg/kg。
2.腸外阿米巴病：每日按體重口服10mg/kg(最大量不超過600mg)，分-3次服，連服2周，休息一周后，可重復一療程。
兒童靜脈滴注：腦型惡性瘧：第1日為按體重18-24mg/kg(超過60kg哲沾60kg計算)，第2日按體重12mg/kg，第3日按體重10mg/kg。輸液濃度為每0.5g磷酸氯喹加入10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液500mL，滴入速度為每分鐘12-20滴，第1日藥量于8-12小時內(nèi)一次滴完。
【給藥說明】氯喹注射劑不宜作肌注，尤其是兒童，易致心肌抑制。禁止作靜脈推注。
【注意事項】超過極量用藥有中毒或致命危險。本品可引起胎兒腦積水、四肢畸形及耳聾，故孕婦禁用。肝腎功能不全、心臟病、重型多型紅斑、血卟啉病、牛皮癬及精神病患者慎用。
個別病人用氯喹后，可引起藥物性精神病。少數(shù)病人用藥后，用于房室結(jié)及心肌的傳導受抑制而引起心律失常，甚至發(fā)生阿-斯綜合征以致心搏驟停，若搶救不及時，可造成死亡。
【生產(chǎn)單位】
上海中西藥業(yè)股份有限公司、批準文號：滬衛(wèi)藥準字(1995)第014033號
上海市醫(yī)藥股份有限公司天平制藥廠、批準文號：滬衛(wèi)藥準字(1995)第011012號
張家港宏港化學制品有限公司
天臺藥業(yè)有限公司
深圳市方野實業(yè)有限公司
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