生物化學與分子生物學/膽汁酸代謝
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肝細胞分泌的膽汁具有雙重功能：一是作為消化液，促進脂類的消化和吸收，二是作為排泄液，將體內某些代謝產物(膽紅素、膽固醇)及經肝生物轉化的非營養(yǎng)物排入腸腔，隨糞便排出體外。膽汁酸是膽汁的主要成分，具有重要生理功能。
目錄 |
一、膽汁酸的種類
正常人膽汁中的膽汁酸(bileacid)按結構可分為兩大類：一類為游離型膽汁酸，包括膽酸(cholic acid)、脫氧膽酸(deoxycholic acid)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxy cholicacid)和少量的石膽酸(litho chalic acid)：另一類是上述游離膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸結合的產物、稱結合型膽汁酸。主要包括甘氨膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸，牛磺膽酸及牛磺鵝脫氧膽酸等。一般結合型膽汁酸水溶性較游離型大，PK值降低，這種結合使膽汁酸鹽更穩(wěn)定，在酸或Ca2＋存在時不易沉淀出來。
表11－2 正常人肝膽汁與膽囊膽汁的組成成分比較
| 肝膽汁 | 膽囊膽汁 | |
| ％膽汁 | ％膽汁 | |
| 水 | 97 | 86 |
| 總固體 | 3 | 14 |
| 膽汁酸鹽 | 1.93 | 9.14 |
| 膽固醇 | 0.06 | 0.26 |
| 無機鹽 | 0.84 | 0.65 |
| 粘蛋白和色素 | 0.53 | 2.98 |
從來源上分類可分為初級膽汁酸和次級膽汁酸。肝細胞內，以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級膽汁酸，包括膽酸和鵝脫氧膽酸。初級膽汁酸在腸道中受細菌作用，進行7－α脫羥作用生成的膽汁酸，稱為次級膽汁酸(secondary bile acid)，包括脫氧膽酸和石膽酸。各種膽汁酸的結構如圖11－3所示。
圖11－3 各種游離膽汁酸的結構
膽酸和鵝脫氧膽酸都是含24個碳原子的膽烷酸衍生物。兩者結構上的差別只是含羥基數不同，膽酸含有3個羥基(3α、7α、12α)，而鵝脫氧膽酸含2個羥基(3α、7α)。次級膽汁酸脫氧膽酸和石膽酸結構特點是C－7位上無羥基。
二、初級膽汁酸的生成
膽汁酸由膽固醇轉變而來，這也是膽固醇排泄的重要途徑之一。肝細胞內由膽固醇轉變?yōu)槌跫壞懼岬倪^程很復雜，需經過多步酶促反應完成。歸納起來有以下幾種變化：(圖11-4，5，6)。
圖11－4 結合型初級膽汁酸的生成
圖11－5 兩種結合膽汁酸的結構
圖11－6 游離型初級膽汁酸的生成
(1)羥化，是最主要的變化。首先在7α-羥化酶催化下，膽固醇轉變?yōu)?α-羥膽固醇，然后再轉變成鵝脫氧膽酸或膽酸，后者的生成還需要在12位上進行羥化。
(2)側鏈氧化斷裂生成含24個碳的膽烷酰CoA和一分子丙酰CoA(需ATP和輔酶A)。
(3)膽固醇的3-β-羥基差向異構化，轉變?yōu)?-α-羥基。
(4)加水，水解下輔酶A分別形成膽酸與鵝脫氧膽酸。膽酰CoA和鵝脫氧膽酰CoA也可與甘氨酸或牛磺酸結合，生成結合型膽汁酸。
上述反應中，第一步(7α-羥化)是限速步驟，7α-羥化酶是限速酶。該酶屬微粒體加單氧酶系，需細胞色素P450及NADPH、NADPH-細胞色素P450還原酶及一種磷脂參與反應。7α-羥化酶受終產物椀ㄖ岬姆蠢∫種啤R虼巳舨捎媚承┐朧?如口服陰離子交換樹脂消膽胺)減少腸道膽汁酸的重吸收，則可促進膽汁酸的生成，從而降低血清膽固醇。此外，維生素C對此羥化反應有促進作用。
甲狀腺素能通過激活側鏈氧化酶系，促進肝細胞初級膽汁酸的合成。所以甲狀腺機能亢進病人的血清膽固醇濃度常偏低，而甲狀腺機能低下病人血清膽固醇含量則偏高。
三、次級膽汁酸的生成及膽汁酸的腸肝循環(huán)
隨膽汁流入腸腔的初級膽汁酸在協(xié)助脂類物質消化吸收的同時，在小腸下段及大腸受腸道細菌作用，一部分被水解、脫去7α羥基，轉變?yōu)榇渭壞懼帷?圖11－7)在合成次級膽汁酸的過程，可產生少量熊脫氧膽酸，它和鵝脫氧膽酸均具有溶解膽結石的作用。
圖11－7 次級膽汁酸的生成
腸道中的各種膽汁酸平均有95%被腸壁重吸收，其余的隨糞便排出。膽汁酸的重吸收主要有兩種方式：①結合型膽汁酸在回腸部位主動重吸收。②游離型膽汁酸在小腸各部及大腸被動重吸收。膽汁酸的重吸收主要依靠主動重吸收方式。石膽酸主要以游離型存在，故大部分不被吸收而排出。正常人每日從糞便排出的膽汁酸約0.4-0.6克。
圖11－8 膽汁酸的腸肝循環(huán)
由腸道重吸收的膽汁酸(包括初級和次級膽汁酸；結合型和游離型膽汁酸)均由門靜脈進入肝臟，在肝臟中游離型膽汁酸再轉變?yōu)榻Y合型膽汁酸，再隨膽汁排入腸腔。此過程稱為“膽汁酸的腸肝循環(huán)”(enterohepatic circulation of bileacid)，(圖11－8)。
膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義在于使有限的膽汁酸重復利用，促進脂類的消化與吸收。正常人體肝臟內膽汁酸池不過3-5克，而維持脂類物質消化吸收，需要肝臟每天合成16-32克，依靠膽汁酸的腸肝循環(huán)可彌補膽汁酸的合成不足。每次飯后可以進行2-4次腸肝循環(huán)，使有限的膽汁酸池能夠發(fā)揮最大限度的乳化作用，以維持脂類食物消化吸收的正常進行。若腸肝循環(huán)被破壞，如腹瀉或回腸大部切除，則膽汁酸不能重復利用。此時，一方面影響脂類的消化吸收，另一方面膽汁中膽固醇含量相對增高，處于飽和狀態(tài)，極易形成膽固醇結石。
四、膽汁酸的生理功能
膽汁酸分子內既含有親水性的羥基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烴核和甲基。親水基團均為α型，而甲基為β型，兩類不同性質的基團恰位于環(huán)戊烷多氫菲核的兩側，使膽汁酸構型上具有親水和疏水的兩個側面(圖11-9)。使膽汁酸具有較強的界面活性，能降低油水兩相間的表面張力，促進脂類乳化。同時擴大脂肪和脂肪酶的接觸面，加速脂類的消化。
圖11－9 甘氨膽酸的立體構型
膽汁酸還具有防止膽石生成的作用，膽固醇難溶于水，須摻入卵磷脂－膽汁酸鹽微團中，使膽固醇通過膽固醇通過膽道運送到小腸而不致析出。膽汁中膽固醇的溶解度與膽汁酸鹽，卵磷脂與膽固醇的相對比例有關。如膽汁酸及卵磷脂與膽固醇比值降低，則可使膽固醇過飽合而以結晶形式析出形成膽石。不同膽汁酸對結石形成的作用不同，鵝脫氧膽酸可使膽固醇結石溶解，而膽酸及脫氧膽酸則無此作用。臨床常用鵝脫氧脫酸及熊脫氧膽酸治療膽固醇結石。
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