幼年型粒-單核細胞白血病
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幼年型粒-單核細胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML) 是一種罕見的克隆性造血干細胞增生異常性疾病，多發生在幼年期。
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幼年型粒-單核細胞白血病的病因
(一)發病原因
JMML起源于多能造血干細胞，故可造成紅系增生障礙，血小板數與量異常，以及淋巴細胞功能異常。與成人型不同，其異常增生主要在粒單系統，體外干細胞培養主要形成CFU-GM。染色體檢查多為正常，個別可見-7， 8(8三體)或 21(21三體)。6%～20%有單體7，個別有t(1;13)，t(7;11)，t(7;20)， 13(13三體)。JMML與多發性神經纖維瘤Ⅰ型(NF1)關系密切，而后被人們關注，NF1是一種常染色體顯性遺傳病，NF1兒童明顯增加發展成為惡性髓系白血病的危險，包括粒單核白血病，急性髓系白血病。NF1基因位于17q21.2，1990年被克隆，編碼信號蛋白神經纖維素(neurofibromin)，約15%的JMML的患兒伴有NF1，有15%無NF1證據而有NF1基因突變。NF1基因的丟失使細胞內的Ras信號傳導途徑激活，從而導致NF1患兒發展成白血病。
JMML的病因不清，20%以上的患者有7號染色體異常，如單體7。其他的染色體異常包括t(1;13)、t(7;12)、t(7;20)、 13、 21、 8等，但染色體異常與JMML發病機制的相關性尚不清楚。
(二)發病機制
在分子生物學水平上，JMML中有15%～30%的患者發現有Ras基因的點突變。Ras基因是一種原癌基因，Ras基因的突變使Ras信號傳導途徑激活，是腫瘤發生的機制之一。另外，JMML的患兒中約15%伴有多發性神經纖維瘤Ⅰ型(NF1)，有15%無NF1證據而有NF1基因突變。NF1是一種常染色體顯性遺傳病，發生惡性髓系疾病的危險增加，包括粒單核細胞白血病和急性髓系白血病等。NF1基因位于17q11.2，編碼Ras-GPT酶活性蛋白，在GM-CSF信號途徑中起作用。NF1基因在不成熟髓細胞中作為腫瘤抑制基因，通過影響Ras-GPT負性調節造血生長。NF1基因的丟失使細胞內的Ras信號傳導途徑激活，從而導致NF1患兒發展成白血病。異常克隆的形成和Ras途徑的失調是白血病形成的兩個不同階段，Ras途徑激活是JMML形成的前提條件。約50%的JMML有通過Ras或NF1突變激活Ras信號途徑的證據。盡管如此，仍有50%的JMML患者未觀察到NF1/Ras通路異常，這些患者的發病機制以及與Ras通路的關系尚不能確定。p53基因是抑癌基因，有報道發現在JMML診斷時NF1基因第31外顯子有種系突變，在疾病進展時有野生型p53等位基因第6外顯子的丟失，而未發現NF1等位基因丟失，說明在JMML腫瘤形成和進展中，NF1和p53有關聯。
JMML也為來自多能造血干細胞的疾病，但其分子生物學異常與成人MPD有明顯區別。體外培養JMML細胞對GM-CSF高度敏感，但對其他生長因子如IL-3，未觀察到此現象。不加人外源性造血因子，JMML患者的粒單系祖細胞可大量自發生長，這種自發生長不是由于GM-CSF濃度增加所致，而是由于祖細胞對GM-CSF的敏感性增加所致。這種自發克隆生長很少見于其他MPD和Ph CML及正常人，因此，細胞培養粒單核克隆自發生長對JMML診斷起重要作用。JMML細胞經長期培養保持單克隆性質，而Ph CML細胞在相同的培養體系中形成多克隆。
幼年型粒-單核細胞白血病的癥狀
95%的患兒在診斷時年齡小于4歲，其中60%發生在2歲以前。男性多于女性，男∶女為1.4～2.5∶1。
起病可急或緩，常以呼吸道癥狀為主訴。最常見的表現是發熱、不適、咳嗽、腹脹。扁桃體炎、支氣管炎、肺部感染常見。最主要的是骨髓增殖性疾病的表現，肝、脾、淋巴結腫大。皮膚損害是常見且重要的特征，見于半數以上的患兒，表現為多見面部斑丘疹或濕疹樣皮疹，甚至為化膿性皮疹，黃色瘤，牛奶咖啡斑，由于血小板減少而繼發出血亦非罕見。對激素治療無反應。
1997年國際JMML協作組制定標準：此標準目前得到廣泛認可。
1.臨床特征 ①肝脾腫大;②淋巴結腫大;③蒼白;④發熱;⑤皮膚損害。
2.最低實驗室標準(滿足全部3個條件)
(1)Ph-或bcr/abl-。
(2)外周血單核細胞計數>1×109/L。
(3)骨髓原始細胞<20%。
3.為明確診斷要求的標準
(1)HbF隨年齡增加。
(3)白細胞>10×109/L。
(4)克隆性異常(包括單體7)。
(5)體外培養髓系細胞對GM-CSF高度敏感。
幼年型粒-單核細胞白血病的診斷
幼年型粒-單核細胞白血病的檢查化驗
1.血象 Hb輕中度減低，Plt減少，半數在50×109/L以下，白細胞增多，2/3患兒在50×109/L以下，少數患兒(<10%)大于100×109/L。單核細胞增多，外周血出現幼粒細胞和幼紅細胞，嗜酸細胞和嗜堿細胞可增多但不似Ph1CML明顯。
2.骨髓 粒系增生，可見病態造血，紅系病態造血少見，巨核細胞減少，單核系占5%～10%。骨髓病理在部分患兒可見纖維增生，但較Ph1CML少見。
3.JMML 患兒表現HbF增多，2/3患兒HbF>10%，HbA2減低。免疫球蛋白呈多克隆增加，血清溶菌酶增加，中性粒細胞堿性磷酸酶減低、正常或增加，并不能提供診斷依據。
4.細胞培養 多數實驗研究顯示，在缺乏外源性造血因子情況下，粒單系祖細胞(CFU-GM)可大量自發生長，而正常造血祖細胞生長受抑，并且這種自發生長表現為對粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)具有選擇性，抗GM-CSF抗體可選擇性的抑制JMML克隆的生長，而其他生長因子抗體不能抑制其克隆生長。故細胞培養GM克隆自發性生長對JMML診斷起重要作用。
幼年型粒-單核細胞白血病的鑒別診斷
1.嬰幼兒期類白血病反應 可有肝脾大，血小板減少，末梢血象中偶見中晚幼粒及有核紅細胞，但往往存在慢性感染灶，無單核細胞增高及HbF明顯升高。
2.巨細胞病毒及EB病毒感染 可有發熱、肝脾淋巴結腫大，白細胞增多血小板減少，但骨髓常呈增生低下，巨核細胞不減少，無明顯單核細胞增高及HbF明顯升高。病毒學檢查為陽性。
3.郎格罕組織細胞增生癥 可表現為白細胞增多，單核細胞增多，肝脾腫大，皮膚損害。與JMML特征性的鑒別是絕大多數患兒有骨骼的損傷并在骨髓、脾、皮膚等組織中發現S-100 的郎格罕細胞。
4.成人型CML。
幼年型粒-單核細胞白血病的并發癥
并發支氣管炎、肺部感染;肝、脾、淋巴結腫大;濕疹樣皮疹、化膿性皮疹;由于血小板減少而發生出血。
幼年型粒-單核細胞白血病的預防和治療方法
1.避免接觸有害因素 孕婦和小兒均應避免接觸有害化學物質、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質時，應加強各種防護措施;避免環境污染，尤其是室內環境污染;注意合理用藥，慎用細胞毒藥物等。
2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好預防接種。
3.做好優生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強體育鍛煉，注意飲食衛生，保持心情舒暢，勞逸結合，增強機體抵抗力。
幼年型粒-單核細胞白血病的西醫治療
(一)治療
強化療(似AML)方案，巰嘌呤(6-MP) 潑尼松，巰嘌呤(6-MP) 皮下注射阿糖胞苷等方案治療JMML均未獲得緩解(CR)生存期平均8個月，強化療組與非化療組生存相似。維A酸療效不肯定，干擾素(IFN-α)難于確定療效。
目前骨髓移植(BMT)是惟一明確能改善JMML預后的治療方法。接受HLA匹配的家族供者骨髓,患兒預計生存期明顯好于接受無關供者或不匹配供者骨髓移植患兒。
Niemeyer等報道110例JMML，38例行異基因骨髓移植，中位生存期8.5個月(0.3～112個月)，10年生存期可能是39%;非移植組72例，10年生存可能是6%，BMT組明顯優于非BMT組。
(二)預后
JMML預后差，多數生存期短于2年，但其病程存在異質性，約1/3患兒不管是否治療，均表現為進展迅速、臟器腫大、惡病質、骨髓衰竭而在數月內死亡;1/3患兒不經治療可獲得臨床部分改善，甚至細胞計數完全正常，生存期達2年或以上，文獻中報道最長達9年。提示預后好的因素有：①年齡<2歲者生存期長，特別是小于1歲者生存期明顯長;②HbF>10%;③Plt>40×109/L;④缺乏克隆性遺傳學異常者。而外周血原始細胞和幼紅細胞多者預后差。
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