夜間哮喘
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夜間哮喘，顧名思義就是指夜間發(fā)作的哮喘。夜間和清晨喘鳴是哮喘患者最常見的癥狀。Turner-Warwrick對約8000名哮喘患者人群的調(diào)查顯示：39%患者每晚出現(xiàn)夜間哮喘發(fā)作癥狀，64%患者每周至少有3次夜間癥狀出現(xiàn)，74%患者則每周至少一次。在另一研究中，3129名患者出現(xiàn)1631次哮喘發(fā)作，其中1525次出現(xiàn)于夜間10時到清晨10時，高峰在晨4時。由此可見哮喘患者多數(shù)都經(jīng)歷過夜間咳嗽、喘鳴和呼吸困難等癥狀，在嚴重哮喘患者更會影響他們的生活質(zhì)量。其重要性還在于哮喘引致的呼吸驟停多在夜間發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計70%的哮喘死亡發(fā)生在睡眠相關(guān)的時段。目前對引起夜間哮喘的神經(jīng)機制、炎癥機制以及其影響、后果及處理已取得了一定的進展。
目錄 |
夜間哮喘的病因
(一)發(fā)病原因
夜間哮喘的發(fā)病原因是錯綜復雜的，除了病人本身的“遺傳素質(zhì)”、 免疫狀態(tài)、精神心理狀態(tài)、內(nèi)分泌和健康狀態(tài)等主觀因素外，變應原、病毒感染、職業(yè)因素、氣候、藥物、運動和飲食等環(huán)境因素也是導致哮喘發(fā)生發(fā)展的重要原因。
(二)發(fā)病機制
要探討夜間哮喘的病理生理改變，就要涉及時相生物學，即在生物學過程中表現(xiàn)的時間相關(guān)節(jié)律。哮喘具有典型時相生物學特征，對哮喘來說24小時的日夜變化節(jié)律非常重要。睡眠本身對呼吸的影響已比較清楚，其作用表現(xiàn)為通氣輕度降低，血氧水平降低，對呼吸中樞的驅(qū)動減少。在正常人中不會產(chǎn)生明顯的不良影響，但在慢性氣道疾病，尤其是哮喘患者中則出現(xiàn)變化。睡眠可影響呼吸中樞的調(diào)控、氣道阻力和肌肉收縮性等方面，睡眠時呼吸中樞對化學、機械和皮層沖動傳入反應性降低，而且呼吸肌感受呼吸中樞的傳出沖動也減少。呼吸肌群中輔助呼吸肌受到的影響大于膈肌。由于肋間肌活性的降低，在快速眼動相睡眠期(REM)胸廓對呼吸的作用比清醒期及非快速眼動相睡眠期(NREM)要降低。同時在REM及NREM期睡眠時均注意到有功能殘氣量(FRC)的降低。睡眠對呼吸的影響最主要表現(xiàn)在氣道阻力的改變。它是引起夜間氣道收縮的主要刺激因素。大多數(shù)正常人氣道直徑有日夜周期性變化，伴有輕度夜間支氣管收縮的增強。這些收縮作用在哮喘患者中就會出現(xiàn)放大，表現(xiàn)為PEF可下降≥50%，并隨著睡眠時間的改變而迅速變化，而正常人的變異率則平均在8%左右。
引起哮喘患者出現(xiàn)夜間氣道收縮的機制：
1.自主神經(jīng)張力的改變 睡眠時支配心臟和支氣管張力的副交感神經(jīng)張力增加，這一變化與氣道功能的日夜節(jié)律變化有關(guān)，在夜間哮喘患者中應用抗膽堿能神經(jīng)藥物阻斷后可大大減少氣道收縮的程度，但不會消除。Morrison等在夜間哮喘患者注射阿托品后，能提高清晨4時的PEF。因而認為膽堿能神經(jīng)張力的亢進是引起夜間哮喘的主要因素。
在支氣管平滑肌上還分布著另一神經(jīng)系統(tǒng)，即非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)(NANC)系統(tǒng)。氧化亞氮(NO)是NANC的神經(jīng)介質(zhì)，近來有證據(jù)表明，在清晨時NANC對支氣管的擴張作用會產(chǎn)生抑制，因而夜間副交感神經(jīng)所致的支氣管收縮增強和NANC支氣管擴張作用的下降，神經(jīng)系統(tǒng)對支氣管張力平衡調(diào)節(jié)作用的結(jié)果是傾向于支氣管收縮。
2.氣道炎癥的改變 以往曾有人注意到在哮喘患者夜間血漿組胺水平有升高，目前主要集中在夜間哮喘患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)和支氣管活檢的氣道炎癥改變，嗜酸性粒細胞、巨噬細胞及中性粒細胞均起重要作用。Martin等報告清晨4時的BALF中白細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞數(shù)目比午后4時要高。Mackay等也發(fā)現(xiàn)清晨4時的BALF中嗜酸性粒細胞升高，同時嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)也有增加，除嗜酸性粒細胞外，淋巴細胞也參與了哮喘的炎癥過程。在重度哮喘患者中，表達IL-2受體的T淋巴細胞(Tc)數(shù)量明顯升高，在變應原激發(fā)后，外周血Tc向肺實質(zhì)聚集加重炎癥反應。夜間哮喘患者清晨4時BALF中，Tc也明顯升高。這些研究提示夜間哮喘患者氣道內(nèi)炎癥活性在清晨增加。激發(fā)因素尚不清楚，它可能和自主神經(jīng)張力改變有關(guān)，由于后者可引起支氣管血流的改變，也可使血管內(nèi)皮通透性增加，使炎癥細胞易于進入血流。另一個可能因素是和體內(nèi)激素和兒茶酚胺水平下降有關(guān)，產(chǎn)生了持續(xù)神經(jīng)性支氣管收縮。
3.激素水平的改變 有人發(fā)現(xiàn)夜間哮喘患者的呼吸阻力改變與體內(nèi)一些激素水平呈日夜節(jié)律變化有關(guān)，皮質(zhì)醇的日夜節(jié)律變化最典型，其血峰濃度出現(xiàn)在清醒時，而谷濃度在午夜，雖然正常人和哮喘患者均有皮質(zhì)醇的日夜節(jié)律變化，夜間哮喘并不能完全歸之于夜間皮質(zhì)醇濃度的降低，但由于皮質(zhì)醇對慢性氣道炎癥有拮抗作用，因此夜間皮質(zhì)醇濃度的下降是夜間哮喘的重要因素之一。此外兒茶酚胺水平也有日夜節(jié)律變化，給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素能在一定程度上減少PEF下降，腎上腺素除舒張支氣管平滑肌外，還能抑制肥大細胞釋放組胺等介質(zhì)，因此腎上腺素下降也促使夜間哮喘發(fā)生。
4.β腎上腺素能受體下降 夜間哮喘患者β腎上腺素能受體密度在清晨4時對異丙腎上腺素的反應均有下降，這一現(xiàn)象和β2腎上腺素能受體的多態(tài)性相關(guān)，在Argl6位點改變出現(xiàn)頻率增高，β受體功能出現(xiàn)下調(diào)。
5.肺容積的減少 睡眠時FRC減少，使支氣管被動產(chǎn)生收縮，有證據(jù)提示睡眠時哮喘患者FRC減少可引起支氣管收縮，并持續(xù)到清醒，這將形成夜間哮喘患者整夜氣道處于收縮狀態(tài)。
6.鼾癥 哮喘患者中鼾癥發(fā)生率較正常人群高，可能和哮喘患者常伴有鼻炎有關(guān)，造成鼻阻力增加，吸氣時咽部負壓更大，部分病人可能產(chǎn)生氣道狹窄。其他如平臥體位、胃食管反流、夜間用藥時間間隔延長等均可能和夜間哮喘產(chǎn)生有一定關(guān)系。因而夜間氣道收縮的發(fā)生是多因素的，不管在正常人或哮喘患者均可出現(xiàn)，但哮喘患者在外來刺激及基礎(chǔ)因素存在下表現(xiàn)更加突出。
夜間氣道狹窄的結(jié)果可以使哮喘患者夜間或清晨癥狀惡化，引起急性發(fā)作，影響自身和家庭成員的生活質(zhì)量，經(jīng)常需夜間就診，睡眠質(zhì)量差，白天活動能力受到影響，更重要的是夜間哮喘癥狀的反復出現(xiàn)提示疾病未能得到控制，這可能和哮喘炎癥控制不足有關(guān)，但在慢性持續(xù)哮喘患者中還可能和氣道重構(gòu)引起的氣道反應性增強有關(guān)。
夜間哮喘的癥狀
常在午夜至清晨發(fā)作，開始可先有劇烈咳嗽，無痰或少痰，隨之出現(xiàn)哮喘發(fā)作，患者喘息，氣促，嚴重發(fā)紺，大汗淋漓，由臥位變換座位而不能使哮喘癥狀減輕，病情較重時，喘息的聲音不用聽診器就可聽到。
哮喘患者夜間出現(xiàn)癥狀加劇，通常診斷并不困難。但對中老年哮喘，由于常同時伴有其他疾病如心臟病、COPD等，因此在診斷上要注意和心源性哮喘、COPD夜間喘鳴加劇以及反復發(fā)生的微小肺栓塞等加以鑒別。實際上大多數(shù)疾病都具有日夜節(jié)律變化，夜間癥狀加重，因而當某些疾病影響上氣道(如過敏性鼻炎)和下氣道時，癥狀也會和夜間哮喘混淆。
夜間哮喘的診斷
夜間哮喘的檢查化驗
病情嚴重者可有PaO2降低。
用力肺活量：哮喘患者由于患病時間長對癥狀出現(xiàn)耐受，呼吸功能的客觀檢查對病情評估尤其重要。分別在臨睡前、夜間覺醒后和清晨時以峰速儀動態(tài)測定最大呼氣流量(PEF)，同時在午后測定PEF以確定一天中最佳的呼吸功能狀態(tài)作為比較基礎(chǔ)值。
通過峰速儀的動態(tài)觀察，可以了解哮喘狀態(tài)，采取正確的處理，可以避免就診時一次測定造成的錯誤判斷，因此應對白天和夜間狀態(tài)進行全面評估，同時當患者處于穩(wěn)定期，動態(tài)峰速儀監(jiān)測常可提示病情變化，應及時提醒病人。通常哮喘患者出現(xiàn)急性發(fā)作，可在數(shù)天前就有PEF逐漸下降，PEF的變異幅度增大，可及時就診或加以處理。對疑及有睡眠暫停綜合征者則需進行夜間睡眠監(jiān)測。
夜間哮喘的鑒別診斷
要注意和心源性哮喘、COPD夜間喘鳴加劇以及反復發(fā)生的微小肺栓塞等加以鑒別。
夜間哮喘的并發(fā)癥
可合并低氧血癥，氣胸，縱隔氣腫，嚴重可發(fā)展急性肺水腫。
治療方法
夜間哮喘的處理是在對其日夜節(jié)律變化和相應藥物的作用環(huán)節(jié)了解的基礎(chǔ)上進行的，因而對夜間哮喘的處理除了標準的規(guī)范化方案外還應按時相藥物學進行治療，也就是將主要治療目標聚焦在疾病惡化的時間段。
可逆因素的糾正
- 遠離家庭寵物。
- 鼻炎的治療，可用生理鹽水清洗鼻，必要時加用抗生素和吸入或口服激素。
- 胃食管反流的防治，雖然目前尚不能確認胃食管反流是夜間哮喘的觸發(fā)因素，但反流物質(zhì)的流入可能在夜間哮喘中起作用，因而如果患者醒后主訴口中有苦味或酸味應疑及食管反流。睡眠時可將床頭抬高，并用藥促進胃排空。
- 有白天嗜睡、打鼾、夜間睡眠不寧、高血壓、紅細胞增多時，經(jīng)檢查證實有睡眠暫停綜合征者應同時行CPAP等治療，不僅能改善夜間哮喘癥狀，日間哮喘癥狀也會相應改善。
藥物治療
夜間哮喘癥狀的出現(xiàn)表明疾病控制不理想，除按治療規(guī)范加強治療外，還因哮喘具有明顯的時相生物學特征尚可根據(jù)不同時段發(fā)作而給以相應的治療，按相關(guān)藥物的藥代學充分發(fā)揮其最大療效，減少藥物副作用。 （1）β2受體激動劑：長效β2受體激動劑尤其是吸入制劑如福莫特羅、沙美特羅等改善夜間肺功能療效很好，病情能得到很好控制。沙美特羅吸入，50μg，2次/d;福莫特羅吸入，4.5μg，2次/d;班布特羅片，10mg,1次/d。上述藥物均能改善夜間肺功能和癥狀。由于夜間哮喘患者其夜間β受體功能有下降可能，提示夜間劑量需要增加。 （2）茶堿：緩釋茶堿劑型(作用持續(xù)12h)治療輕、中度夜間哮喘可改善清晨FEV1和夜間低氧飽和度。茶堿和β受體激動劑相仿，不改變睡眠。茶堿緩釋片是目前運用較為廣泛的茶堿類藥物，一般日用量不超過9片。部分病情較為嚴重的病人可有早中晚各服2片，聯(lián)合用β2受體激動劑效果更好，二者相互促進作用。
在較重的患者中可按時相藥物給藥，根據(jù)不同時段服用藥物使在夜間加重時茶堿血濃度較高，在白天支氣管痙攣易于控制時茶堿濃度可較低。有報道顯示，在清晨3時到5時維持較高茶堿濃度(約15μg/ml)可比低濃度(11.5μg/ml)顯著改善夜間肺功能。故提倡夜間給予較高的藥物濃度。
近來許多研究還提示茶堿有抗炎作用，夜間哮喘者炎癥在夜間加重，茶堿改變夜間哮喘可能和白三烯B4、粒細胞減少有關(guān)。 （3）糖皮質(zhì)激素：
①口服激素：通常對激素依賴型哮喘伴有夜間哮喘的患者單純增加清晨激素劑量并不能改善夜間哮喘癥狀。在白天服用激素的時間可能和夜間癥狀的改善有關(guān)，即激素的劑量-時間與改善夜間肺功能和減輕氣道炎癥有顯著關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，午后3時給藥可顯著改善夜間FEV1，同時在清晨4時的BALF中炎癥細胞數(shù)減少，而在清晨8時和夜間8時給藥均未看到此種改變。這些觀察證明夜間的炎癥細胞機制對激素是敏感的，除劑量外還和時間有關(guān)。
②吸入激素：哮喘的規(guī)范化治療要求以吸入途徑給藥，但吸入激素僅能改變50%的夜間哮喘患者。研究表明吸入激素也存在劑量-時間特點，午后3時吸入全天激素和一天4次吸入的效果接近;在清晨8時給予全天劑量也能改善哮喘癥狀，但不及一天4次效果好;午后5點半給予全天劑量結(jié)果好于清晨8時，但比午后3時或一天4次效果差。因此，在選擇激素時既應考慮藥物劑量，又要考慮給藥時間和給藥途徑。
(4)抗膽堿能藥物：夜間迷走神經(jīng)張力增高是呼吸功能呈日夜節(jié)律變化的機制之一，健康人和哮喘病人均不例外。故長效抗膽堿能藥物的出現(xiàn)將為夜間哮喘控制開闊新的途徑。
(5)白三烯受體拮抗劑：白三烯受體拮抗劑通過對炎癥的控制是否有劑量時間關(guān)系還有待于進一步觀察，可以作為夜間哮喘治療的選擇。
許多疾病包括哮喘的病理生理過程呈現(xiàn)了晝夜節(jié)律改變，因此在治療上必須做相應的調(diào)整，如果對夜間的癥狀改變不加以重視常可使疾病過程加重，對哮喘夜間疾病狀態(tài)的研究將會對哮喘整體狀態(tài)的控制帶來好處。此類藥物有孟魯斯特等。
預后
影響哮喘預后的主觀因素、病人的年齡是非常重要的判斷指標之一，通常情況下，兒童哮喘和青少年哮喘的預后較好，而老年性哮喘預后較差。
夜間哮喘的護理
1.應積極祛除病因，預防急性發(fā)作，因哮喘發(fā)作與感染、接觸過敏源、大氣污染以及精神因素有密切關(guān)系。
2.精神因素與哮喘發(fā)作和緩解有密切關(guān)系，夜間夢多可誘發(fā)哮喘或病情加重，因此，避免精神刺激對預防哮喘發(fā)作是非常重要的。
患者注意
哮喘患者如果近端時間出現(xiàn)了夜間癥狀，也就是夜間哮喘，則提示病情未能得到有效控制。必須接受正規(guī)的階梯式治療。加大藥物種類及劑量，爭取把病情控制好，過段時間病情穩(wěn)定后再考慮降階梯治療。
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