囊性纖維化
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一種遺傳性外分泌腺疾病,主要影響胃腸道和呼吸系統(tǒng),通常具有慢性梗阻性肺部病變,胰腺外分泌功能不足和汗液電解質(zhì)異常升高的特征.
囊性纖維化(CF)是白人中最常見的致壽命縮短的遺傳性疾病,美國的發(fā)病率約為1/3300白人嬰兒,1/15300黑人嬰兒,1/32000亞裔美國人；30%的患者是成人.
CF是常染色體隱性遺傳,白人中基因攜帶者占3%.相關(guān)基因位于染色體7q(長臂)基因組DNA的250000對(duì)堿基對(duì)上.它編碼膜相關(guān)蛋白,該蛋白稱為囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)基子(CFTR).最常見的基因突變,△F508,導(dǎo)致CFTR蛋白508位置上的苯丙氨酸殘基缺失,并且發(fā)生在約70%的等位基因中；另有30%有600種以上較少見的基因突變.CFTR的功能尚未明確,但顯然是cAMP調(diào)節(jié)的氯離子通道的一部分,并且調(diào)節(jié)著氯,鈉跨細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn).雜合子無異常的臨床癥狀,但存在上皮細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的輕度異常.
有先天性雙側(cè)輸精管缺失的患者,或其他原因造成的阻塞性無精癥,一個(gè)或二個(gè)CFTR基因的突變幾率增加,或者在CFTR非編碼部位有一個(gè)不完全的點(diǎn)狀突變(5T).這些患者一般沒有呼吸道或胰腺疾病的證據(jù),并且汗液氯離子的濃度處于正常,邊緣或升高.
病人的外分泌腺幾乎都受影響,但在分布和嚴(yán)重程度上差異很大.受侵犯的腺體可分為三類：腺體被管腔內(nèi)粘稠的和固體狀的嗜酸性物質(zhì)堵塞(如胰腺,小腸腺,肝內(nèi)膽管,膽囊,頜下腺)；組織學(xué)正常,但產(chǎn)生過量分泌物的腺體,如氣管支氣管腺和十二指腸腺；組織學(xué)正常,但分泌過量的鈉和氯離子的腺體(汗腺,腮腺,小的唾液腺).十二指腸分泌物粘稠,含有異常的粘多糖.98%的成年男性患者由于輸精管發(fā)育不良或其他形式的阻塞性無精,造成不育；成年女性患者由于子宮頸分泌物粘稠,生育力降低,但許多患囊性纖維化的婦女仍能妊娠到分娩期,然而母親并發(fā)癥的發(fā)生率很高.
有證據(jù)表明患兒出生時(shí)肺部組織結(jié)構(gòu)正常.以后由于稠厚的粘性分泌物廣泛阻塞小氣道而導(dǎo)致肺部損害.梗阻和感染繼發(fā)于毛細(xì)支氣管炎和粘液膿性栓子阻塞氣道.支氣管的變化比肺實(shí)質(zhì)更常見.肺氣腫表現(xiàn)不突出.隨著肺部病變進(jìn)展,支氣管壁增厚,氣道內(nèi)充滿著膿性,粘稠的分泌物,肺不張區(qū)域擴(kuò)大,以及肺門淋巴結(jié)腫大.慢性低氧血癥導(dǎo)致肺動(dòng)脈肌層肥厚,肺動(dòng)脈高壓和右心室肥大.許多肺部損害可能是由繼發(fā)于呼吸道嗜中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶導(dǎo)致的免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng).即使在出生早期,氣管肺泡沖洗液內(nèi)含有大量的嗜中性粒細(xì)胞；游離中性彈性蛋白酶,DNA和細(xì)胞因子8的濃度增加.
在病程早期,從氣道中分離的病原菌最常見的是金黃色葡萄球菌,但隨著疾病進(jìn)展,最多分離到的是假單胞菌.假單胞菌的粘液樣變種是唯一與囊性纖維化有關(guān)的病菌.洋蔥假單胞菌的移殖發(fā)生于7%以上的成年患者并且常與肺功能的迅速惡化有關(guān).
癥狀,體征和并發(fā)癥
由粘稠的胎糞引起的胎糞性腸梗阻可能是最早的征象(參見第261節(jié)胃腸道缺陷)并且出現(xiàn)于15%~20%受累的新生兒中.常伴腸扭轉(zhuǎn),腸穿孔或閉瑣,很少有例外,隨后總是出現(xiàn)囊性纖維化的其他特征.囊性纖維化也可與新生兒胎糞排出延遲和胎糞梗阻綜合征相關(guān)(一種暫時(shí)的末端腸梗阻,由一個(gè)或幾個(gè)濃縮的胎糞栓子塞在肛門或結(jié)腸引起).
在無胎糞性腸梗阻的嬰兒中,疾病的開始癥狀常由出生后體重恢復(fù)緩慢和在生后4~6周內(nèi)體重增加不足所預(yù)示.
患囊性纖維化的嬰兒由于蛋白質(zhì)吸收不良,即使喂大豆蛋白配方乳或母乳,患兒仍會(huì)繼發(fā)性的出現(xiàn)低蛋白血癥,導(dǎo)致水腫和貧血.
50%的患者有肺部受累表現(xiàn),常常是慢性咳嗽和喘鳴,與反復(fù)的或慢性的肺部感染有關(guān).咳嗽是最令人煩惱的癥狀,常伴有痰,惡心,嘔吐,并干擾睡眠.隨著病情的發(fā)展,輔助呼吸肌參與呼吸運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生吸氣性肋間凹陷,桶狀胸,杵狀指(趾)和發(fā)紺.上呼吸道受侵害包括有鼻息肉和慢性復(fù)發(fā)性鼻竇炎.青春期病人可有生長遲緩,青春期發(fā)育延遲和活動(dòng)耐力下降.青春期和成年病人的肺部并發(fā)癥包括有氣胸,咯血,肺動(dòng)脈高壓引起的右心衰竭.
臨床上85%~90%的病兒有胰腺功能不足,通常在出生早期出現(xiàn),以后逐漸加重.臨床表現(xiàn)包括大便次數(shù)頻繁,惡臭,油狀便,腹部膨隆,盡管食欲正常或旺盛,但生長發(fā)育欠佳,皮下組織和肌肉組織減少.20%的未治療嬰兒和學(xué)步兒童發(fā)生直腸脫落.臨床上還可見有脂溶性維生素缺乏的相關(guān)癥狀.
熱天和發(fā)熱時(shí)過量出汗可引起低滲性脫水和循環(huán)衰竭.氣候干燥的情況下,嬰兒可表現(xiàn)為慢性代謝性堿中毒,皮膚有鹽結(jié)晶及有咸味都明顯表示患有囊性纖維化.
10%的成年病人發(fā)展成胰島素依賴型糖尿病,4%~5%的青春期和成年病人發(fā)生結(jié)節(jié)性膽汁性肝硬化伴靜脈曲張和門脈高壓.慢性和/或反復(fù)的腹痛與腸套疊,消化性潰瘍,闌尾周圍膿腫,胰腺炎,胃食管反流,食管炎,膽囊病變或糞便異常粘稠導(dǎo)致的部分腸梗阻等相關(guān).
炎性并發(fā)癥包括脈管炎和關(guān)節(jié)炎.
目錄 |
疾病概述
囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）是一種侵犯多臟器的遺傳性疾病。主要表現(xiàn)為外分泌腺的功能紊亂，粘液腺增生，分泌液粘稠，汗液氯化鈉含量增高。臨床上有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，而以呼吸系統(tǒng)損害最為突出。
病因病理
病因病理【病因】
囊性纖維化是由于位于第7對(duì)染色體CF基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，病人是純合子，其雙親是雜合子。病人的同胞中半數(shù)可帶有隱性基因，而1／4可得病。一般帶有隱性基因的雜合子占出生新生兒的2％～5％，約在2000～2500個(gè)生兒中有一個(gè)可得病。囊腫性纖維化外分泌腺機(jī)能障礙的發(fā)病機(jī)理尚不清楚。據(jù)研究提示患者的上皮細(xì)胞氯離子通道調(diào)節(jié)有缺陷；呼吸道粘膜上皮的水、電解質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有障礙；粘液腺分泌物中酸性糖蛋白含量增加，改變了粘液流變學(xué)的特性，可能為分泌物變粘稠的原因。
本病主要發(fā)生在白種人，北歐、美國發(fā)病率較高，黑種人較少，亞洲人極少見。各地區(qū)患病率不一致，病人與新生兒的比例約為1∶500至1∶3500。嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，主要發(fā)生于兒童，約3％在成年后作出診斷，死亡率高。近年來由于早期診斷與合理、積極治療，病人存活率已有所提高，至少有25％患者可活到成年，9％年齡超過30歲。
【病理說明】
肺和消化道為主要的受累臟器。粘稠分泌物堵塞支氣管以及繼發(fā)性感染，是呼吸系統(tǒng)的主要病理基礎(chǔ)。患者于出生時(shí)呼吸道無病變發(fā)現(xiàn)，發(fā)病早期出現(xiàn)支氣管腺體肥大，杯狀細(xì)胞變性，以后支氣管粘液腺分泌出粘稠分泌物，使粘膜上皮纖毛活動(dòng)受到抑制，粘液引流不暢。支氣管堵塞引起肺不張和繼發(fā)性感染；反復(fù)發(fā)作，產(chǎn)生廣泛支氣管炎、肺炎、支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管擴(kuò)張、肺膿腫，逐漸引起肺部廣泛纖維化和阻塞性肺氣腫。在以上病理基礎(chǔ)上導(dǎo)致阻塞性和限制性混合的呼吸功能損害，表現(xiàn)為肺通氣不足，吸入氣體分布不均，通氣與血流比例失調(diào)以及彌散功能障礙，出現(xiàn)缺氧和二氧化碳潴留癥狀，最后導(dǎo)致呼吸衰竭；同時(shí)肺循環(huán)阻力增加，引起肺動(dòng)脈高壓和肺源性心臟病。鼻息肉、慢性鼻竇炎也是常見的并發(fā)癥。
粘稠分泌物阻塞胰腺外分泌管，早期出現(xiàn)胰管擴(kuò)張、腺泡擴(kuò)大形成囊腫，繼以廣泛纖維化伴細(xì)胞浸潤、萎縮，引起糖尿病。外胰腺管阻塞，胰腺酶包括胰蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶的分泌不足或缺乏，導(dǎo)致消化、特別是脂肪吸收不良。
肝臟內(nèi)小膽管被粘液堵塞，引起多小葉性肝硬化、門靜脈高壓和肝功能損害，并可并發(fā)脾功能亢進(jìn)。膽道阻塞可引起黃疸。膽汁缺乏對(duì)脂類的消化、脂溶性維生素的吸收、胰液和腸液的消化作用以及腸蠕動(dòng)都有不良影響。粘液可使腸道上皮剝脫，結(jié)構(gòu)破壞。新生兒在回腸末端發(fā)生胎糞梗阻，為早期常見表現(xiàn)。汗腺分泌中氯化鈉含量明顯增高。輸精管發(fā)生纖維化阻塞，失去生育能力。女性生殖能力減退。
臨床表現(xiàn)
呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)為反復(fù)支氣管感染和氣道阻塞癥狀。新生兒出生后數(shù)日內(nèi)即可出現(xiàn)癥狀。早期可有輕度咳嗽，伴發(fā)肺炎、肺不張后咳嗽加劇，粘痰不易咳出，呼吸急促。患者若咳出大量膿性痰或伴咯血時(shí)，提示有支氣管擴(kuò)張和肺膿腫的可能。體格檢查常見杵狀指（趾）。肺部感染的致病菌大多是金葡菌、綠膿桿菌或其他革蘭陰性桿菌。肺部產(chǎn)生廣泛性纖維化和肺氣腫后，有喘鳴，活動(dòng)后氣急，常并發(fā)自發(fā)性氣胸或縱隔氣腫。出現(xiàn)缺氧和二氧化碳潴留癥狀時(shí)，氣急加劇，紫紺，最后導(dǎo)致呼吸衰竭和肺源性心臟病。
新生兒由于腸粘液分泌和粘度增加，以及因缺乏胰酶等影響蛋白質(zhì)消化，故約10％有胎糞阻塞；兒童也可發(fā)生腸梗阻和直腸脫垂。胰腺分泌不足則出現(xiàn)腹脹、腹部隆起、排出大量泡沫惡臭糞便等消化不良癥狀，甚至發(fā)生脂肪瀉和氮溢（azotorrhea）。維生素缺乏，特別是維生素A缺乏可發(fā)生干眼病。病兒雖食欲旺盛，飲食量足夠，但仍有營養(yǎng)不良和生長發(fā)育遲緩。膽道阻塞可出現(xiàn)黃疸，并發(fā)肝硬化時(shí)，可出現(xiàn)門靜脈高壓、脾機(jī)能亢進(jìn)。嬰兒若出汗過多，失去大量電解質(zhì)和水份，容易引起虛脫。
化驗(yàn)檢查
不同病期可在X線上表現(xiàn)為兩肺支氣管紋理增深或分散的圈形、小片狀模糊炎癥影。也可呈局限性萎陷（肺不張）、支氣管擴(kuò)張、肺膿腫及肺源性心臟病的征象。
汗液內(nèi)氯化鈉含量增加是本病的特征。正常兒童汗液內(nèi)氯含量平均為30～40mmol/L，鈉為60mmol／L。病兒汗內(nèi)氯含量可高達(dá)105～125mmol/L，鈉為120mmol/L。如汗內(nèi)氯含量高于60mmol/L（成人高于70mmol／L），鈉高于80mmol/L，且能排除腎上腺皮質(zhì)功能不全癥，即具有重要診斷意義。可用0．2％硝酸毛果蕓香鹼電游子透入法刺激皮膚出汗測(cè)定電解質(zhì)。但正常成年人汗液內(nèi)氯化鈉含量可超出上述范圍，不適宜作出汗試驗(yàn)，可抽取十二指腸液體檢查，如粘稠度增加，各種胰酶特別是胰蛋白酶減少或缺乏，即為診斷依據(jù)。其他如直腸粘膜活檢見腺管充滿粘液而擴(kuò)張形成粘液層；空腸粘膜活檢發(fā)現(xiàn)腸粘膜絨毛消失；尿內(nèi)5-羥吲哚乙酸（5 hydroxyindole acetic acid）增加等，對(duì)診斷也有參考價(jià)值。
診斷和鑒別
由于CF基因突變變化多端，因而目前尚不能依賴于基因診斷，而根據(jù)臨床癥狀可以擬診，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查可作出診斷。必要時(shí)作腸粘膜活組織檢查。若能提高警惕，注意診斷要點(diǎn)，則與其他小兒腹腔疾病或成人慢性支氣管炎等的鑒別并不困難。
治療
反復(fù)慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是病兒死亡的主要原因。控制呼吸道感染應(yīng)針對(duì)痰菌和藥物敏感情況，采用抗菌藥物聯(lián)合治療至關(guān)重要。根據(jù)病情可較長時(shí)期或間歇用藥。用蒸氣或粘液溶解劑霧化吸入可液化粘痰，加用抗生素和支氣管擴(kuò)張藥作超聲霧化吸入效果更好。鼓勵(lì)成年人作體位引流以利排痰。 對(duì)嬰幼兒除作麻疹、百日咳疫苗接種外，冬季應(yīng)給予多價(jià)流感疫苗接種，并及早根治慢性鼻竇炎，防止下呼吸道感染。 飲食療法有利于食物的吸收和促進(jìn)生長發(fā)育，應(yīng)給予高熱量、高蛋白和低脂肪飲食，補(bǔ)充各種維生素特別是維生素A。胰腺酶如胰酶腸溶片，口服1～3g/d，增強(qiáng)消化能力。 嬰兒發(fā)生胎糞腸梗阻時(shí)可施行手術(shù)治療。天熱出汗過多，必須及時(shí)補(bǔ)充食鹽和足夠的水分，以防止虛脫。 迄今雖尚無可靠方法識(shí)別帶有隱性基因的雜合子，但由于遺傳基因研究的進(jìn)展，今后將有望能發(fā)現(xiàn)雜合子患者，并能對(duì)本病的預(yù)防采取有效措施。
預(yù)后預(yù)防
預(yù)后取決于早期診斷和治療。約半數(shù)兒童因感染或心肺功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥于10歲前死亡，活至成年者較少。如能早期診斷，控制呼吸道感染，注意飲食療法，兒童期間病死率可下降，并可存活至成年。
參考
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