原發(fā)性單克隆球蛋白病腎損害
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單克隆球蛋白病可分為原發(fā)性單克隆球蛋白病和繼發(fā)性單克隆球蛋白血癥。原發(fā)性單克隆球蛋白病是具有以單克隆漿細胞增殖為特征的一組疾病，指血清中有M蛋白成分，但其重要性在于MGUS有時會進展為單克隆球蛋白疾患如多發(fā)性骨髓瘤(MM)、原發(fā)性淀粉樣變性及原發(fā)性巨球蛋白血癥等。原發(fā)性單克隆球蛋白病可引起腎損害。
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原發(fā)性單克隆球蛋白病腎損害的病因
(一)發(fā)病原因
本病病因不明。繼發(fā)性單克隆球蛋白血癥見于慢性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、結(jié)腸癌及其他癌腫;非腫瘤性疾病如黏液水腫樣苔蘚、戈謝(Gaucher)病、慢性活動性肝炎、結(jié)締組織病及重癥肌無力等。
(二)發(fā)病機制
本病引起腎損害的發(fā)病機制不完全清楚，可能與原發(fā)性淀粉樣變腎損害發(fā)病機制類似。其M成分沉積腎小球的主要原因可能在于：
1.腎小球被動吸附。
2.循環(huán)免疫復(fù)合物和(或)冷球蛋白沉積引起腎小球損傷。
并發(fā)腎小球腎炎時腎小球病變主要是由免疫復(fù)合物沉積所致，有資料證明本病的腎洗脫物中的免疫球蛋白與血清單克隆免疫球蛋白同源。
原發(fā)性單克隆球蛋白病腎損害的癥狀
本病腎臟受損不常見，腎臟受損的主要表現(xiàn)為腎小球腎炎，病人常感疲乏無力、食欲減退、消瘦、貧血、水腫、高血壓及蛋白尿。大量蛋白尿者可出現(xiàn)腎病綜合征，多數(shù)有不同程度的腎功能障礙。臨床上可呈急性腎小球腎炎的經(jīng)過。有1例報道臨床呈急性腎小球腎炎的患者，血漿球蛋白明顯增高(45g/L)，蛋白電泳上丙球蛋白為35%，呈單克隆峰狀，IgG為27.6～35g/L，免疫電泳示IgG2亞型κ輕鏈單克隆峰，尿蛋白6.8g/d，本-周蛋白陰性。本病有以下特點：
1.患者的全血與血漿的黏度、聚集指數(shù)增加，皮膚微循環(huán)功能障礙。
2.無確定意義的單克隆球蛋白病的特征為血漿M蛋白小于30g/L，骨髓的漿細胞小于10%，尿中可有少量的M蛋白，沒有溶血性貧血、高鈣血癥、腎功能不全，更重要的是M蛋白穩(wěn)定，不會向異常發(fā)展。若漿細胞標記指數(shù)升高和外周血存在循環(huán)漿細胞，則提示疾病處于活動期。
3.無確定意義的單克隆球蛋白病其病情可隨時間延長而發(fā)生變化。病程在10年左右時，16%患者的病情加重，若在25年左右，則40%患者的病情加重。25%患者可發(fā)展為MM、wM、AL和惡性的淋巴細胞增生性疾病。從發(fā)現(xiàn)M蛋白至發(fā)展為MM的中位數(shù)為10年(2～29年)。
本病的診斷主要依靠血漿蛋白電泳。同時應(yīng)注意疾病是否處于活動期，是原發(fā)性還是繼發(fā)性，并要注意是否有確定的臨床意義。
符合下列情況可診斷：
1.血清M蛋白濃度<30g/L。
2.骨髓涂片漿細胞<10%。
3.無或只有少量本-周蛋白。
4.無溶骨性病變、貧血、高鈣血癥和腎功能不全。
5.血清M蛋白濃度長時間內(nèi)穩(wěn)定，隨訪過程中無惡變。
腎活檢有腎損害病理表現(xiàn)并排除繼發(fā)性單克隆球蛋白血癥可診斷原發(fā)性單克隆球蛋白病并發(fā)腎損害。
原發(fā)性單克隆球蛋白病腎損害的診斷
原發(fā)性單克隆球蛋白病腎損害的檢查化驗
1.血液檢查 多數(shù)有不同程度的貧血，多屬正細胞正色素性;營養(yǎng)不良時可呈大細胞性;有失血等缺鐵因素時可呈小細胞低色素性。白細胞及血小板早期可正常,，淋巴細胞比例稍增高，晚期可呈全血細胞減少。血涂片可見紅細胞呈緡線狀排列，紅細胞大小不一，有時可見有核細胞、嗜酸細胞增高。約70%患者周圍血中可找見漿細胞或骨髓瘤細胞，少數(shù)病人可見到少量骨髓瘤細胞和幼稚細胞。若骨髓瘤細胞>20%，或絕對值>2.0×109/L，可診斷為漿細胞白血病。血沉多增快。
2.骨髓檢查 骨髓象檢查對診斷本病具有決定性意義。骨髓常增生活躍，骨髓瘤細胞一般都在5%以上，多者可達95%。瘤細胞有時呈不均勻分布，須多部位多次骨穿方能確診。孤立性骨髓瘤在X線確定位置后骨穿確診率高。漿細胞系統(tǒng)明顯增多，主要為多發(fā)性骨髓瘤細胞，其特點為：
(1)細胞大小不一，有時可見巨型、多枚骨髓瘤細胞。
(3)胞質(zhì)著色異常，部分呈嗜堿性，部分呈嗜酸性，有時胞質(zhì)內(nèi)見紅色或結(jié)晶狀包涵體即羅氏小體。核周圍淡染區(qū)常不明顯或消失，可合少量嗜苯胺藍顆粒或空泡。有時可見藍色小球狀充滿胞質(zhì)的包涵體。根據(jù)形態(tài)學(xué)的不同將骨髓瘤細胞分為成熟型、不成熟型、中間型及原漿細胞型4類。電鏡下可見骨髓癌細胞的粗糙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富，形態(tài)不一;核糖體減少，高爾基體發(fā)達;線粒體較大，數(shù)已增多，嵴高而膨脹。
3.血中異常球蛋白 高球蛋白是本病的重要特點之一，血漿球蛋白明顯增高(45g/L)，蛋白電泳上丙球蛋白為35%，血清蛋白電泳在γ區(qū)、β區(qū)或α2區(qū)出現(xiàn)一窄底高峰，呈單克隆峰狀，IgG為27.6～35g/L，免疫電泳示IgG2亞型κ輕鏈單克隆峰。經(jīng)免疫電泳及化學(xué)分析證明它是由單克隆漿細胞分泌的結(jié)構(gòu)均一的免疫球蛋白或多肽鏈亞單位(輕鏈)，即單克隆免疫球蛋白，或稱M蛋白。根據(jù)免疫電泳分析可將本病分為IgG型、IgA型、IgD型、IgE型及輕鏈型。此外，極少數(shù)患者無M蛋白稱為不分泌型。
4.尿本-周蛋白 也稱凝溶蛋白，由多余輕鏈通過腎小球排至尿中形成。血清蛋白電泳或免疫固定電泳可檢測出M蛋白，一般血漿M蛋白濃度<30g/L，約50%的該病患者可陽性。初期本-周蛋白常間歇出現(xiàn)，晚期才經(jīng)常出現(xiàn)。故本-周蛋白陰性,并不能排除本病，但本-周蛋白陽性反應(yīng)也并非本病的特異性指標。
5.尿檢 發(fā)現(xiàn)無或輕度蛋白尿，極少數(shù)出現(xiàn)大量蛋白尿，個別可出現(xiàn)腎病綜合征范圍蛋白尿，尿蛋白達6.8g/d。腎功能損害嚴重可出現(xiàn)血尿及管型尿，血清尿素氮及肌酐增高。
6.其他 若骨質(zhì)有廣泛破壞可有血清鈣增高或可出現(xiàn)高尿酸血癥。患者可有全血與血漿的黏度、聚集指數(shù)增加，皮膚微循環(huán)功能障礙。
無確定意義的單克隆球蛋白病的特征是尿中可有少量的M蛋白，沒有溶血性貧血、高鈣血癥、腎功能不全，更重要的是M蛋白穩(wěn)定，不會向異常發(fā)展。若漿細胞標記指數(shù)升高和外周血存在循環(huán)漿細胞，則提示疾病處于活動期。
1.X線檢查 在本病診斷上具有重要意義，但不甚敏感，僅當(dāng)骨質(zhì)脫鈣>30%時，X線才可顯示出異常征象。X線改變有以下四種表現(xiàn)：
(1)溶骨性病變：X線表現(xiàn)有多個圓形，邊緣清楚如鉆鑿狀的骨質(zhì)缺損陰影，常見于顱骨、骨盆、脊椎、股骨、肋骨及肱骨頭。
(2)彌漫性骨質(zhì)疏松：常見于早期患者，多發(fā)于脊椎骨、肋骨、骨盆和顱骨，亦可見于四肢骨。
(4)骨質(zhì)硬化：僅見于少數(shù)患者，多為局限性硬化，并發(fā)生在溶骨性病變周圍。
2.腎活檢 光鏡檢查可見腎臟主要病理表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞和系膜細胞呈彌漫性增生性腎小球腎炎改變。免疫熒光檢查顯示單克隆免疫球蛋白在腎小球沉積。特異抗血清檢測顯示腎小球沉積物是循環(huán)M成分，這類病變雖類似于免疫復(fù)合物腎炎，但洗脫檢查不能證實特異抗原。電子顯微鏡檢查顯示基底膜內(nèi)、內(nèi)皮細胞和上皮細胞下電子致密物沉積。
原發(fā)性單克隆球蛋白病腎損害的鑒別診斷
本病應(yīng)與多發(fā)性骨髓瘤(MM)相鑒別，但可能比較困難。根據(jù)血清M蛋白濃度、血紅蛋白濃度、多克隆免疫球蛋白水平、尿輕鏈排泄量、骨髓漿細胞所占比例、是否存在溶骨性病變、高鈣血癥或腎功能不全等方面的變化，常常有助于鑒別。
1.血清M蛋白水平較高常常與惡性病變相聯(lián)系。血清M蛋白>30g/L通常提示明顯的MM，但有些這樣的病人可長期保持穩(wěn)定無變化。
2.血清正常多克隆免疫球蛋白濃度降低常見于惡性腫瘤。但也可見于部分MGUS病人并能保持無惡變。
3.出現(xiàn)本-周蛋白尿提示腫瘤性病變。然而有不少MGUS病人盡管有少量本-周蛋白尿<50mg/d，但隨訪很多年病情穩(wěn)定。
4.骨髓漿細胞>10%是MM的特征，但有些病人可保持病情穩(wěn)定。
5.出現(xiàn)溶骨性病變、高鈣血癥或不能解釋的腎功能不全，強烈提示MM，但必須排除轉(zhuǎn)移性癌腫。
6.MM病人IL-6水平常常升高，而MGUS是正常的。
8.采用漿細胞標記指數(shù)(測定其DNA合成)有助于兩者的鑒別。漿細胞標記指數(shù)明顯升高是活動性MM的強烈指征，但正常漿細胞標記指數(shù)也可存在于1/3以上的MM患者。
9.外周血同型漿細胞數(shù)量增加亦是活動性MM的一個很好標記。
總之，目前還沒有一個很好指標能把MGUS與MM鑒別清楚，最值得信賴的鑒別方法就是通過隨訪動態(tài)監(jiān)測血清M蛋白濃度及定期評價病情和實驗室檢查結(jié)果的動態(tài)變化。有關(guān)漿細胞的免疫表型、細胞遺傳學(xué)及其分子生物學(xué)等方面最新研究進展可能有望對兩者的鑒別提供新的證據(jù)。
原發(fā)性單克隆球蛋白病腎損害的并發(fā)癥
主要并發(fā)癥為MM、WM、AL和惡性的淋巴細胞增生性疾病。
原發(fā)性單克隆球蛋白病腎損害的西醫(yī)治療
(一)治療
1.治療常用藥物為糖皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、苯丙酸氮芥及硫唑嘌呤等。治療有效者血清及尿中單克隆球蛋白可消失，尿常規(guī)及尿蛋白可完全恢復(fù)正常。
2.無確定意義的穩(wěn)定的單克隆球蛋白病患者不用治療，但必需定期隨訪，復(fù)查臨床和實驗室的有關(guān)指標。
(二)預(yù)后
本病預(yù)后主要視其是否發(fā)展成其他惡性病變?nèi)鏜M、原發(fā)性巨球蛋白血癥或惡性淋巴增生性疾病，另外一個因素決定于是否合并其他疾病。半數(shù)以上預(yù)后良好，MGUS可能惡變?yōu)镸M的危險因素包括：
1.IgG每增加10g/L危險性增加2.4倍。
3.年齡>70歲，危險性增加6.1倍。
4.存在兩種多克隆球蛋白降低，危險性增加13.1倍。
而MGUS惡變的危險性較低的因素包括M蛋白濃度<15g/L、骨髓漿細胞<5%、正常多克隆球蛋白濃度無降低以及無輕鏈蛋白尿。一般隨訪時間越長，MGUS惡變的發(fā)生率越高。
原發(fā)性單克隆球蛋白病腎損害的護理
本病患者部分可發(fā)展為MM、WM、AL和惡性的淋巴細胞增生性疾病，一旦病情發(fā)展為惡性疾病常難以轉(zhuǎn)性，預(yù)防的目的是延緩病情發(fā)展，延長病人生存期，主要措施加強原發(fā)病及對癥治療，對有嚴重腎功能損害者，應(yīng)積極化療和透析。
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