醫(yī)院藥學(xué)/脂質(zhì)體

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醫(yī)院藥學(xué)

新型藥物載體制劑及前體藥物制劑
- 脂質(zhì)體
- 毫微型膠襄
- β-環(huán)糊精包含物
- 微球劑與磁性微球
- 瓊脂聚糖小珠
- 前體藥物制劑

（一）脂質(zhì)體的定義及其結(jié)構(gòu)原理脂質(zhì)體（或稱類脂小球，液晶微襄）是一種類似微型膠襄的新劑型，1971年國萊門（Rymen）等人開始將脂質(zhì)體用藥物載體。脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子，包蕩于藥物，通過滲透或被巨噬細(xì)胞吞噬后，載體被酶類分解而放藥物，從而發(fā)作用。

（二）根據(jù)不結(jié)構(gòu)不同，脂質(zhì)體可分為三類：

1．單室脂質(zhì)體（UnilamellarOrSingkeCompartmentLiposomes）球徑約為≤25μm水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體；

2．多室脂質(zhì)體（MultilamellarorMultipleCompartmentLiposomes）球徑為≤100μm有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物（水溶性藥物）的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中；

3．大多孔脂質(zhì)體（Macrovesiole）球徑約0.13±0.06μm,單層狀，比單室質(zhì)體可多包蔽10倍的藥物。脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)（Micelle）不同，后者是由單分子層組成，而脂質(zhì)體是由雙分子層所組成。膠團(tuán)半溶的溶液用肉眼觀察，呈透明狀。而脂體是用類脂質(zhì)（如卵磷脂，膽固醇等）構(gòu)成雙分子為膜材包合而成。磷脂的結(jié)構(gòu)式中含有一個(gè)磷酸基團(tuán)和一個(gè)含氨的堿基（季銨鹽），均為親水性基團(tuán)，還有兩個(gè)較長的烴鏈為親油團(tuán)。分子中磷酸部分極性很強(qiáng)，溶于水；但烴鏈R與R為非極性部分，不溶于水。其結(jié)構(gòu)與肥皂的分子很相似，肥皂是長鏈脂肪酸（烴鏈非極性部分）的鈉和鉀鹽（極性部分），把類脂質(zhì)的醇溶液倒入水面時(shí)，醇很快地溶解于水，而類脂分子則排列在空氣一水的界面上，它們的極性部分在水里，親油的非極性部分則伸向空氣中，當(dāng)極性類脂分子被水完全包圍時(shí)，其極性基團(tuán)面向兩側(cè)的水相，而非極性的烴鏈彼此面對面締合成雙分子導(dǎo)驏可以形成球狀。膽固醇亦屬于兩親物質(zhì)，基結(jié)構(gòu)上亦肯有親油和親水兩種基團(tuán)，從膽固醇的結(jié)構(gòu)來看，其親油性較親水性強(qiáng)。用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時(shí)，必須先將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑,在器壁上使成勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。

(三)制備脂質(zhì)體的材料脂質(zhì)體的膜材主要由磷脂與膽固醇構(gòu)成，這兩種成分不但是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，而且本身也具有極為重要的生理功能，由它們所形成的“人工生物膜”易被機(jī)體消化分解，不像合成微襄（如尼龍微型膠襄）那樣往往在機(jī)體中難以排除。

1．磷脂類磷脂類包括孵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作為脂質(zhì)體的雙分子層基礎(chǔ)物質(zhì)，我國研究脂體，以采用大豆磷脂最為適宜，因其成本比卵磷脂低廉得多，乳化能力強(qiáng)，原料易得，是今后工業(yè)生產(chǎn)脂質(zhì)體的重要原料。70年代國內(nèi)研制靜注骼脂肪乳，曾研究過靜脈注射用豆磷脂的精制方法。雖然精制工藝并不太復(fù)雜，但產(chǎn)品質(zhì)量特別是熱原特別是熱原與降壓物質(zhì)兩項(xiàng)指標(biāo)不穩(wěn)定，使豆磷豆和脂肪乳迄今不能大量生產(chǎn)。國內(nèi)有的采用蛋黃卵磷脂為原料，且氯仿為溶劑提取，但產(chǎn)品中氯仿無法除盡也是質(zhì)量上難以解決的問題，此外卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生產(chǎn)，磷脂為天然生理化合物，其生理功能：

（1）可使巨噬細(xì)胞應(yīng)激性增強(qiáng)，即巨噬細(xì)胞數(shù)增加，吞噬功能增中，作者等以空白脂質(zhì)體作巨噬細(xì)胞天噬功能試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有明顯的的促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能的作用測定其吞噬面分率為57％，吞噬指數(shù)為1.99；

（2）使血紅蛋白明顯增高；

（3）增加紅細(xì)胞對抵抗力，使紅細(xì)胞在低滲液中避免溶血作用；

（4）磷脂與膽固醇在血液中應(yīng)維持一定比例，磷脂在血漿中起著乳化劑的作用，影響膽固醇化脂肪的運(yùn)輸沉著，靜脈給予磷脂，可促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷；

（5）能增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)，肌肉收縮，加速表皮愈合，增強(qiáng)胰島素功能骨細(xì)胞功能及神經(jīng)細(xì)胞功能。

2．膽固醇膽固醇與磷脂是共同構(gòu)成膜和脂質(zhì)體基礎(chǔ)物質(zhì)。近年來，有人認(rèn)為膽固醇具有一定的抗癌功能，美國、瑞士的科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)，在人體血液中的白細(xì)胞中有一種稱為“噬異變細(xì)胞的白血球”分泌出一種抗異變素來殺傷和吞噬異變癌細(xì)胞，從而使癌細(xì)胞去活力。血液中的膽固醇是維持這種噬異變細(xì)胞白血球生存必不可少的物質(zhì)。如果血液中膽固一過低，噬異變細(xì)胞白血球?qū)?a href="/w/%E7%99%8C%E7%97%87" title="癌癥">癌癥的辨別能力和分泌抗異變素的能力顯著降低。所以認(rèn)為膽固醇也具有一定的抗癌能力。還有報(bào)道指出卵磷脂能夠使膽固醇阻留在血液中，使血液中，膽固醇量提高，有利于抗癌作用的發(fā)揮。

（四）脂質(zhì)體的制法脂質(zhì)體的制法常用的有下列幾種方法：

1．注入法將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物其溶于有機(jī)溶劑中（一般多采用乙醚），然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至50⁰（并用磁力攪拌）的磷酸鹽緩沖液（或含有水溶性藥物）中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質(zhì)體，其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通過高壓乳勻機(jī)二次，則所得的成品。大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)在2μm以下。

2．薄膜分散法（）將磷脂，脂膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其他有機(jī)溶劑中）然后將氯仿溶液在一玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶內(nèi)壁上形成一薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得質(zhì)體。

3．超聲波分散法將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩總督認(rèn)加入磷脂，膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液以超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑。經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體，所以多室脂質(zhì)體只要以超聲波進(jìn)一步處理亦能夠得到相當(dāng)均勻的單室脂質(zhì)體。

4．冷凍干燥法脂質(zhì)體亦可用冷凍干燥法制備，對遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干燥制劑，惟全部操作應(yīng)在無條件菌條件下進(jìn)行。

（五）脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)脂質(zhì)體廣泛用作抗癌藥物載體，具有以下作用特點(diǎn)：

1．淋巴系統(tǒng)定向性抗癌藥物包封于脂質(zhì)體中，能使藥物選擇性地殺傷癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的繁殖，增加藥物對淋巴的定向性，使抗癌藥物對正常細(xì)胞和組織無損害或抑制作用，改變藥物在組織中分布。因此，用脂質(zhì)體為載體的抗癌藥物新劑型能使藥物的療效提高，減少劑量，降低毒性，減輕變態(tài)和免疫反應(yīng)。如甲氨蝶呤的脂質(zhì)體給小鼠性靜脈注射后，被巨噬細(xì)胞天噬速度快，不象游離藥物3小時(shí)內(nèi)即被腎排泄；6小時(shí)后在肝、脾、腎、腸、肺等組織中的濃度比游藥物高20倍。Juliano等對放線菌素D、長春花堿、柔紅霉素阿糖胞苷脂質(zhì)體的的體內(nèi)分布葉行了研究，發(fā)現(xiàn)雹成脂質(zhì)體后組織內(nèi)分布大大改變，組織對包封的藥物部量大增加，如阿糖胞苷脂質(zhì)體后16小時(shí)，包封藥物在肝中的濃度比游離藥物大68倍，放線菌素D或阿糖胞苷脂質(zhì)體注射3小時(shí)后，各種組織中包封的藥物為游離的2-20倍。包封的阿糖胞苷在3-16小時(shí)內(nèi)消除很少，尤其在肝中。絲襲霉素C包封于脂質(zhì)體中，靜脈給藥生，此超微粒載體能透入癌細(xì)胞內(nèi)，然后逐漸釋放藥物，引起癌細(xì)胞裂解與死亡。抗癌藥物采用質(zhì)體為載體，作體內(nèi)伯報(bào)導(dǎo)很多，其它尚有氟脲嘧啶、博萊霉素、門冬酰酶、8一氮雜鳥嘌呤、6一巰嘌呤等。這些化療藥物包封于脂質(zhì)體中，給帶瘤小鼠腹腔注射后，存活率和存活時(shí)間都有不同程度的增加。

2．脂質(zhì)體中藥物釋放過程（如淋巴、肝、脾、肺等）包在脂質(zhì)體內(nèi)藥物釋放，有的是通過內(nèi)吞作用（Endocytosis）被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞作為外來異物所吞噬。有的是融合作用（Fusion），即脂質(zhì)體的膜材與細(xì)胞膜構(gòu)成物相似而融全進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。凡帶電荷和液體中性的脂質(zhì)體主要通過細(xì)胞內(nèi)天作用進(jìn)入溶酶體，然后裂解釋放出藥物。由于溶酶體的通透性有限，故分子的藥物就不能釋放到細(xì)胞的其它部位，而融合作用往往不受這種限制，因此脂質(zhì)體的釋放藥物是具有選擇性的。

3．使抗癌藥物在靶區(qū)具有滯留性由于腫瘤細(xì)胞中含有比正常細(xì)胞較高的濃度的磷酸酶及酰酶、因此將抗癌藥物包制成脂質(zhì)體,不僅由于酶使藥物容易釋出，而且亦可促使藥物中腫瘤細(xì)胞部位特異地蓄積。因此，如將包封于脂質(zhì)體的抗癌藥物直接注入瘤體，能使局部有效的藥物濃度維持較長的時(shí)間，有利于殺來癌細(xì)胞。

4．脂質(zhì)體在體內(nèi)的生物運(yùn)轉(zhuǎn)靜脈注射甲氨喋呤脂質(zhì)體制劑，然后考察它的血藥濃度及各臟器的分布濃度。結(jié)果顯示與靜注單純的甲氨喋呤喋比較，脂質(zhì)體制劑長時(shí)間高濃度地滯留于血液中，而尿中排泄卻顯著遲緩。并且經(jīng)超聲波處理后的脂質(zhì)體比用薄膜分散法制成的脂全制劑維持更高的血藥濃度。如以對照（靜注甲氨喋呤水溶液）4小時(shí)的血藥濃度為1，則薄膜分散法制劑的血藥濃度為10，超聲波處理的脂質(zhì)體制劑為70。各臟器中的分布濃度差別更大，對組中，各臟器的分布濃度都很低，而脂質(zhì)體制劑組中，脾和肝的分布濃度非常高，這種體內(nèi)分布的奇特現(xiàn)象可能與脂質(zhì)體所帶電荷狀態(tài)以及它與臟器細(xì)胞膜的相互作用形式相關(guān)。

5．延緩釋藥藥物包封于脂質(zhì)體后在體內(nèi)延緩釋放后，延長作用時(shí)間，如將白蛋白I、放線菌素D和5-氟尿嘧啶包封于經(jīng)超聲波處理的大脂質(zhì)體中，注射于小白鼠睪丸中能延緩釋藥。

6．控制藥物在組織內(nèi)分布與在血液內(nèi)的清除率。小分子等藥物如氟脲嘧啶可以從載休擴(kuò)散到血液中，大分子的如酶類類不易擴(kuò)散的物主要運(yùn)散到肝和脾，百放線菌素D、秋水仙堿則留在載體內(nèi)并到達(dá)靶區(qū)。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)當(dāng)柔紅霉素分別與NAD和聚谷氨酸結(jié)合時(shí)，能大大增加這兩種藥物在脂質(zhì)體中的滯留時(shí)間。通過改變脂質(zhì)體的面積大小，表面電荷和組成成份，可以改變脂質(zhì)體在給藥倍位的消除速度以及進(jìn)入靶區(qū)的速度。毫微型的脂質(zhì)體經(jīng)靜脈注射后，在血液中可維持較長時(shí)間，并可直接到達(dá)腫瘤組織內(nèi)，而同樣的脂質(zhì)體經(jīng)肌肉注射后，則集中于淋巴結(jié)中。

7．對瘤細(xì)胞的親合性國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)利用顯微放射自顯影方法，研究H一油酸（“139”的主要成分）在艾氏腹水癌細(xì)胞的代謝定位。取接種艾氏腹水癌細(xì)胞7天后的小白鼠，將H一油酸以100mg/kg的劑量由小鼠尾靜脈注入，1小時(shí)后的顯微放射自顯影表明，H一油酸可布有腹水癌細(xì)胞周圍，可以看到大量的H一油酸的放射性鋁顆粒定位在癌細(xì)胞膜上，并具有一定親合力。當(dāng)時(shí)間的紡錘體中，以上結(jié)果表明，油酸在艾氏腹水癌的代謝定位，尤其是在細(xì)胞核及分裂相細(xì)胞的紡錘體中分布，可能與油酸的抗癌作用密切相關(guān)。

8．其他用途除了抗癌藥物外，其它如銻制劑亦有包成質(zhì)體的，也療效明顯增加。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的將抗利什曼原蟲病的銻劑Glucantine（Moglumineantimonate）包成脂質(zhì)體，對利什曼原蟲感染的田鼠進(jìn)行療效實(shí)驗(yàn)，在兩組田鼠感染三天后。分別級藥，10天或17天后觀察達(dá)到撲滅原蟲率99.8%所用的劑量，脂質(zhì)體組為4mg/kg體重，而對照組（不包成脂質(zhì)體）416mg/kg。因此包制成脂質(zhì)體的銻劑的療效比不包者高100倍左右，所以銻劑包制成質(zhì)體對治療細(xì)胞內(nèi)寄后蟲感染的疾病尤為適用。酸不穩(wěn)定性抗生素和青霉素G或V的鉀鹽口服容易被胃酸破壞，如包制成質(zhì)體，則可保護(hù)和改善不穩(wěn)定性抗生的口服吸收效果。