醫學遺傳學/基因定位

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醫學遺傳學基礎

基因組是生物的生殖細胞中所含全部基因的總和。人類基因組具有極其復雜的結構，其編碼蛋白質的結構基因大約有100 000個，每個單倍體 DNA含有3.2×109bp，分布在24條常染色體和X，Y性染色體上。此外，還含有大量的非編碼的重復DNA序列。基因定位（gene location）是用一定的方法將基因確定到染色體的實際位置。這是現代遺傳學的重要研究內容之一。將不同的基因確定于染色體的具體位置之后，即可繪制出基因圖（gene map）。

有兩種基本方式制作人類染色體的基因圖：即物理作圖和遺傳作圖。物理作圖（physical mapping）是從DNA分子水平制作基因圖。它表示不同基因（包括遺傳標記）在染色體上的實際距離，是以堿基對為衡量標準，所以物理圖譜（physical map）最終是以精確的DNA堿基對順序來表達，從而說明基因的DNA分子結構。從細胞遺傳學水平，用染色體顯帶等技術在光學顯微鏡下觀察，將基因定位不同染色體的具體區帶，又稱區域定位（regiona assignmer），而把基因只定位到某條染色體上稱為染色體定位（chromosomalassignment）。這個水平上的基因圖譜又稱細胞遺傳圖（cytogenetical map）。分辨率可達5Mb至1Mb。遺傳作圖（geneticmapping）是以研究家族的減數分裂，以了解兩個基因分離趨勢為基礎來繪制基因座位間的距離，它表明基因之間連鎖關系和相對距離，并以重組率來計算和表示，以厘摩（cM）為單位。兩個遺傳座位間1％的重組率即為1厘摩。人類精細的遺傳圖水平可達1cM即100kb(1Mb)左右。

根據系譜分析和少數血型分析，就可確定某些基因位于X染色體上。X連鎖關系確定后，再依重組率計算兩者之間的相對距離，便可將兩個基因定位于XX染體的相對位置上，1961年紅綠色盲就是通過這種方法定位于X染色體上。

1968年Donahue依據系譜分析的原理，第一次將Duffy血型基因定位于第1號常染色體上。它在中期染色體時，發現1號染色體長臂1區的異染色質區有變異特征。繼后，他發現在一些家族中，凡是具有這種形態特征的染色體都是Duffy血型者，從而將此血型的基因定位于第1號染色體上。伴隨分子生物學和細胞分子遺傳學的進展，基因定位的新方法不斷出現，特別是體細胞雜交、分子雜交、DNA重組和DNA體外擴增（PCR）等技術后出現與應用，產生了許多定位新技術，如脈沖場凝膠電泳、染色體顯微攝影、染色體步移和酵母人工染色體（YAC）克隆等，使基因定位的研究工作得到迅速發展。

自1973年第一次國際人類基因組制圖（human genome mapping,HGM）會議召開以來，每隔2-3年就舉行一次會議。在第一次HGM會議上，人類基因定位只有31個，而今迅速進展到已定位的基因4000多個，而且有一大批克隆基因和DNA遺傳標記被定位，如表7-1所示。這些成果有力地推動了遺傳咨詢、基因診斷和基因治療的進展，對醫學理論和臨床實踐的發展起著十分重要的作用。

表7-1 HGM會議定位的克隆基因和DNA多態標記

	HGM11（1999年）	CCM（1992年）	HGM12/CCM93（1993年）
基因總數克隆基因多態標記	2778 1524 622	3301 713	4183 3808 850
DNA節段總數多態標記克隆DNA	6974 2608 9760	12376 3250 16277	25640 5114 29833
多態標記總數微衛星	3230 312	3963 812	5964 2427