醫學遺傳學/不同于孟德爾遺傳規律的遺傳現象

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醫學遺傳學基礎

單基因病
- 單基因病的遺傳方式
  - 常染色體遺傳
  - 性染色體遺傳
  - 兩種單基因病或性狀的遺傳規律
  - 單基因病的遺傳異質性與遺傳方式
  - 不同于孟德爾遺傳規律的遺傳現象

1．母系遺傳母系遺傳（maternalinheritance）是指核外染色體所控制的遺傳現象。例如Leber遺傳性視神經?。↙eber’s heredi tary optic neuropathy,LHON），也稱Leber病。其主要病變為視神經退行性變，發病較早，表現為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。此病發病機制一般認為是由于mtDNA點突變導致其第11778位精氨酸→組氨酸（多見）及細胞色素b第15257位天冬氨酸→天冬酰胺。前者使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶mtDNA第340位精氨酸被組氨酸取代，改變了mtDNA閥間構型，導致NADH脫氫酶活性降低，線粒體產能下降，因而對需能量多的視神經組織損害最大，久之導致視神經細胞退行性變，直至萎縮。

由于mtDNA為母系遺傳，因此由mtDNA基因突變所致的Leber病也遵循母系遺傳的傳遞規律，即患者都與母親有關。男性患者的后代中尚未見有直接傳代者。但并非女性患者的后代全部發病，而且發病年齡也不一致；甚至一些女性患者本身表型正常，但可將本病傳給下一代。母系遺傳的特點：①母親將她的mtDNA傳遞給兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代；②人的細胞里通常有上千個mtDNA拷貝，在突變體和正常mtDNA共存的細胞中，mtDNA在細胞的復制和分離過程中發生遺傳漂變，可導致子細胞出現三種基因型：純合的突變體mtDNA、純合的正常mtDNA、突變體和正常的mtDNA的雜合，這是由于mtDNA的遺傳不遵循孟德爾定律，被隨機分配到子細胞中所致;線粒體病發病有一閾值，只有當異常的mtDNA超過閾值時才發病。女性攜帶者的細胞內突變的mtDNA未達到閾值或在某種程度上受核影響而未發病，但仍可以通過mtDNA突變體向下代傳遞。女性患者細胞里mtDNA同樣可能存在雜合性，子女中得到較多突變mtDNA的個體發病，得到較少的病情較輕或不發病。

2．遺傳印記根據孟德爾的遺傳定律，當一個性狀從親本傳給子代，無論攜帶這個性狀的基因或染色體來自父方或母方，所產生的表型效應是相同的。但是目前發現同一種染色體（或基因）的改變由于不同性別的親本傳給子女時可以引起不同的疾病。例如，Prader-Willi綜合征（PWS）和Angelman綜合征（AS）是兩種不同的遺傳病，但都有共同的15q11-13缺失。父源染色體缺失時臨床上為PWS，而母源染色體缺失時表現為AS。這提示來源不同的等位基因有不同的表達。某些常染色體顯性遺傳病的發病年齡和病情輕重似乎與傳遞基因親本有關。慢性進行性舞蹈病患者發病年齡一般在30-50歲，但有5％-10％患者在20歲以前發病，且病情嚴重，這些患者致病基因均由父親遺傳。母親遺傳者，子女發病年齡多在40-50歲。囊性纖維化（cystic fibrosis,CF）是一種常染色體隱性遺傳病，已發現某些CF患者的二條7號染色體均來自母親，即單親二體性（uniparental disomy,UPD）。人類的胚胎發育也有類似現象,擁有父源兩套染色體的受精卵發育成葡萄胎,而擁有母源兩套染色體的發育成卵巢畸胎瘤。此外，無論是雙雄三倍體還是雙雌三倍體都發育成畸胎兒。因此，正常的胚胎發育必須擁有親代雙方染色體或基因組。一些胚胎性腫瘤中也存在親源性非隨機的染色體或基因丟失現象，而且主要是母源染色體的丟失。如散發的腎母細胞瘤（Wilms trmor）有11p13-15的基因丟失，且皆來自母方，而遺傳型基因丟失多來自父方；遺傳型視網膜母細胞瘤（Rb）中有13q14雜合性丟失（LOH），且丟失的多為母系源Rb基因（詳第九章）。

目前已知，至少有數十種遺傳病存在著遺傳印記現象，這種現象很難用經典的孟德爾定律來解釋，也不能用性連鎖遺傳、線粒體遺傳及多基因遺傳來回答。近年來，揭示了一種新的遺傳現象，即基因組印記（genomic imprinting），亦稱遺傳印記（geneticimprinting），是指來自雙親的基因或染色體存在著功能上的差異，因而子女來自父方與來自母方的基因表達可以不同。這是由于基因在生殖細胞分化過程中受到不同修飾的結果。換言之,遺傳印記是一種依賴于配子起源的某些等位基因的修飾現象.一些基因在精子生成過程中被印記，另一些基因在卵子生成過程中被印記，被印記了的基因，它們的表達受到抑制。

遺傳印記現象已在哺乳動物和人類中確認，但對印記現象的機理仍了解很少。據推測DNA的甲基化可能遺傳印記的分子機理之一。在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印記）的基因不表達或表達程度降低，當胚胎發育過程中發生去甲基化時，這些基因即開始表達。總之，基因的印記影響到性狀或許多遺傳病和腫瘤的發生，影響發病年齡、外顯率、表現度，甚至遺傳方式。在對某些不能用經典孟德爾定律解釋的遺傳現象時，用遺傳印記可以得到合理解釋。