冷纖維蛋白原血癥
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疾病概述
冷纖維蛋白原血癥由Korst和Kratochvil于1955年首次報(bào)告中提出的。他們發(fā)現(xiàn)一例肺癌合并游走性血栓性靜脈炎患者的血漿中存在一種異常的蛋白質(zhì)，這種纖維蛋白在4℃時(shí)發(fā)生沉淀，溫暖至37℃則又被溶解。如果沉淀纖維蛋白的體積分?jǐn)?shù)＞1.5％，則患者有冷纖維蛋白原血癥。其主要是由其它疾病繼發(fā)而來(lái)的，相當(dāng)隱蔽，比較難以察覺(jué)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的日益進(jìn)步，對(duì)該病已有相當(dāng)?shù)难芯浚瑢?duì)其癥狀、產(chǎn)生機(jī)理、治療都有相當(dāng)成熟的觀點(diǎn)。
癥狀體征
1.血栓癥狀游走性血栓性靜脈炎，四肢腫脹，肺梗塞，心肌梗塞，腦血栓，大動(dòng)脈血栓。
2.不能解釋的出血癥狀鼻出血，消化道出血，咯血，血尿，皮膚紫癜或瘀斑，甲下出血及復(fù)發(fā)性臀部血腫等。
3.寒冷過(guò)敏癥狀寒冷性蕁麻疹，Raynaud現(xiàn)象，大理石樣皮紋，肢端紫紺及四肢手足麻木。
4.潰瘍壞疽癥狀下肢潰瘍，有的患者可僅有指（趾）壞疽或呈廣泛性壞死（足、小腿、臀、鼻和耳）。
5.其它貧血，血沉增快，丙種反應(yīng)性球蛋白陽(yáng)性，白細(xì)胞數(shù)增高，關(guān)節(jié)痛，口周毛細(xì)血管擴(kuò)張，全身瘙癢等。原發(fā)性者可伴冷過(guò)敏引起的紫癜、血管閉塞，如冷敏感顯著時(shí)甚至可發(fā)生指尖壞疽。
疾病病因
冷纖維蛋白原血癥雖有原發(fā)的，但多數(shù)是由其它種種疾病繼發(fā)而來(lái)。下述疾病大體上是冷纖維蛋白原血癥的基礎(chǔ)疾病或者伴發(fā)疾病：
2.膠原病（風(fēng)濕熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）
3.其它（潰瘍性結(jié)腸炎、異物性炎癥、肺炎、支氣管炎、紫癱心肌梗塞、甲狀腺機(jī)能低下等）。
4.原發(fā)性（包括伴有肢端動(dòng)脈痙攣癥狀及不伴有肢端痙攣癥狀者）。此外，痛風(fēng)、結(jié)節(jié)紅斑、眼、口、生殖器三聯(lián)癥等亦有冷纖維蛋白原陽(yáng)性者。
冷纖維蛋白原分子的功能異常涉及纖維蛋白形成和穩(wěn)定的所有重要步驟。將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不可溶的纖維蛋白多肽首先需要凝血酶將纖維蛋白原裂解，釋放出纖維蛋白多肽A和纖維蛋白多肽B，產(chǎn)生纖維蛋白單體纖維蛋白單體再進(jìn)行多聚化。因子Ⅻa可以穩(wěn)定多聚化的纖維蛋白。異常纖維蛋白血癥的患者由可溶性纖維蛋白原向不可溶性纖維蛋白轉(zhuǎn)化的過(guò)程發(fā)生障礙。
最為常見(jiàn)的缺乏是纖維蛋白多聚化的缺乏。異常纖維蛋白原血癥也可以由于纖維蛋白原多肽裂解的缺乏引起。有些異常纖維蛋白原血癥的患者所產(chǎn)生的纖維蛋白不能被纖溶過(guò)程所溶解，這部分患者具有發(fā)生血栓性疾病的傾向。因此，纖維蛋白原血癥的患者既可能發(fā)生出血，也可能發(fā)生血栓或者無(wú)臨床表現(xiàn)。異常的血凝塊形成可以導(dǎo)致出血而纖維蛋白對(duì)組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)抵抗或者血小板聚集調(diào)控的異常則可導(dǎo)致血栓的發(fā)生。
許多異常冷纖維蛋白原血癥的患者可能同時(shí)有傷口愈合不良的表現(xiàn)。雜合型的異常纖維蛋白血癥的患者一般含有50%的正常纖維蛋白原，足以滿(mǎn)足機(jī)體凝血的需要。但是，異常的纖維蛋白原可能影響正常的纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化，因此，在多數(shù)患者的出血傾向要比估計(jì)的嚴(yán)重。當(dāng)纖維蛋白原的異常導(dǎo)致纖維蛋白原分泌減少或是清除加速，則形成所謂冷纖維蛋白原血癥。
病理生理
關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)理，有認(rèn)為由于基礎(chǔ)疾病如癌腫使纖維蛋白原發(fā)生變性后與其它血液蛋白結(jié)合的產(chǎn)物即冷纖維蛋白原。也有認(rèn)為在許多慢性疾病時(shí)，纖溶酶被活化而使正常的纖維蛋白原發(fā)生改變，以后與其它血液蛋白結(jié)合而成冷纖維蛋白原。
1.由于癌以及其它基礎(chǔ)疾病的關(guān)系，纖維蛋白原發(fā)生變性，與其它的血液蛋白結(jié)合的產(chǎn)物即系冷纖維蛋白原；另一種說(shuō)法認(rèn)為由于慢性疾病的關(guān)系，纖維溶解活性亢進(jìn)所產(chǎn)生的纖維蛋白溶酶（Plnsmin）使纖維蛋白原分解，如然后與其它的血液蛋白相結(jié)合，從而變成冷纖維蛋白原。
2.在血漿中殘留著僅在低溫方顯示活性的凝血酶，這種保留低溫性的凝血酶也是冷纖維蛋白原血癥的原因之一。
3.玻璃和氟鎂石具有使冷纖維蛋白原產(chǎn)生的作用，這兩種物質(zhì)均能強(qiáng)烈活化血液內(nèi)的接觸因子（血液凝固第12因子），接觸因子的活化也是產(chǎn)生冷纖維蛋白原的一個(gè)原因。
4血漿內(nèi)發(fā)生 lgG一抗lgG反應(yīng)的抗原抗體反應(yīng)則產(chǎn)生冷纖維蛋白原，所以認(rèn)為血液內(nèi)的抗原抗體反應(yīng)也是產(chǎn)生冷纖維蛋白原癥的原因。
5.溶血性鏈球菌毒素具有使冷纖維蛋白原產(chǎn)生的作用，認(rèn)為細(xì)菌毒素是產(chǎn)生冷纖維蛋白原血癥的原因。
6.鋅離子具有在低溫下使纖維蛋白析出的作用，所以認(rèn)為鋅離子的代謝異常也是冷纖維蛋白原血癥的原因之一。
7.血清內(nèi)存在僅在低溫方顯活性的凝固因子，又稱(chēng)冷纖維蛋白體形成因子，它們?cè)诘蜏叵乱鹉绦钥哼M(jìn)，從而變?yōu)槔淅w維蛋白血癥。
8.冷纖維蛋白原和冷纖維蛋白常常同時(shí)產(chǎn)生，這兩者的混合物稱(chēng)冷纖維蛋白體，在冷纖維蛋白原血癥患者的血流中有冷纖維蛋白體產(chǎn)生。
9.在血液凝固的途徑中，有由鈣離子活化的途徑及由鋅離子活化的途徑，前者在高溫易于活化，而后者在低溫易于活化，故前者稱(chēng)高溫進(jìn)行性凝固系統(tǒng)，后者稱(chēng)低溫進(jìn)行性凝固系統(tǒng)，并認(rèn)為冷纖維蛋白原血癥是由于低濕進(jìn)行性凝固系統(tǒng)發(fā)生了異常而產(chǎn)生的疾病。
醫(yī)學(xué)診斷
冷纖維蛋白原（CF）測(cè)定：將37℃分離的用EDTA抗凝的血漿，4℃放置24小時(shí)，如存在CF的沉淀，可用冷的鹽水－EDTA溶液洗滌后，加入PH7.0的0.15M磷酸緩沖液鹽水，37℃使沉淀溶解，即可以定量蛋白質(zhì)。
該病的診斷應(yīng)符合下列條件：
①有陽(yáng)性的遺傳家族史(新發(fā)病例除外)；
②臨床上常表現(xiàn)為出血傾向血栓形成和傷口裂開(kāi)等；
③實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)該癥的診斷和鑒別診斷具有重要價(jià)值；
④排除獲得性異常纖維蛋白原血癥和先天性纖維蛋白原缺乏癥等。
冷纖維蛋白原血癥應(yīng)主要與先天性纖維蛋白原缺乏癥和胎兒纖維蛋白原相鑒別，所有導(dǎo)致纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白延遲的原因都應(yīng)考慮到：
1.纖維蛋白原結(jié)構(gòu)改變。
2.其他血漿蛋白或藥物對(duì)纖維蛋白形成的影響。
3.纖維蛋白原濃度降低。
肝病可致獲得性纖維蛋白原結(jié)構(gòu)改變，以唾液酸水平升高和纖維蛋白原壽命縮短為特征獲得性異常纖維蛋白原血癥還可見(jiàn)于急性胰腺炎，惡性腫瘤，尤其是原發(fā)或繼發(fā)性肝癌、腎細(xì)胞腺癌及某些淋巴瘤。
實(shí)驗(yàn)檢查
1.纖維蛋白原含量測(cè)定：測(cè)定結(jié)果隨方法而異用免疫法、鹽析法和加熱沉淀法測(cè)定的結(jié)果多正常。但是，由于異常纖維蛋白原凝固較慢，故用凝血酶測(cè)定法所得結(jié)果都偏低。
2.125I纖維蛋白原壽命測(cè)定：RwMammen測(cè)定用125I標(biāo)記的異常纖維蛋白原BethesdaⅠ、Ⅱ的半衰期，結(jié)果正常；在異常纖維蛋白原Philadelphia和BethesdaⅢ的患者輸入同種異體的正常纖維蛋白原，其半衰期正常；然而患者自身的纖維蛋白原半衰期縮短。
3.葡萄球菌和纖維蛋白原聚集實(shí)驗(yàn)：SCJack-Aaweiger報(bào)道以致病性葡萄球菌和纖維蛋白原分子發(fā)生的聚集現(xiàn)象來(lái)測(cè)定異常纖維蛋白原的存在。其原理是：纖維蛋白原的Aα鏈和Bβ鏈的C端可與葡萄球菌發(fā)生親和性結(jié)合，如異常纖維蛋白原的變異部位在C端，則該實(shí)驗(yàn)可協(xié)助檢查。
4.免疫電泳和免疫擴(kuò)散：異常纖維蛋白原一般無(wú)異常沉淀線出現(xiàn)。但是，異常纖維蛋白原Detroit的沉淀線增寬；異常纖維蛋白原LosAngeles則出現(xiàn)2條特殊的沉淀線。在免疫電泳中，向陽(yáng)極泳動(dòng)的纖維蛋白原有：Baltimore、Detroit、BethesdaⅠ、NewYork、NancyBethesdaⅡBuenosAires、ParisⅡCaracas和Vancouver等；向陰極泳動(dòng)的有Metz、Amsterdam和ClevelandⅠ等，其他免疫電泳正常。
5.聚丙烯酰胺凝膠電泳(PAGE)：純化的纖維蛋白原經(jīng)還原后作SDS-PAGE檢查的結(jié)果表明，大多數(shù)異常纖維蛋白原與正常纖維蛋白原的電泳譜相同。但是纖維蛋白原Baltimore、Detroit、MetzMontreal等的電泳帶較正常分布更偏于陽(yáng)極。在異常纖維蛋白原Poutoise中見(jiàn)到2條Bβ鏈，其中1條為正常的Bβ鏈；異常纖維蛋白原ParisⅠ中可見(jiàn)2條γ鏈，1條為正常，1條為異常。
6.DEAE-纖維素層析異常：某些異常纖維蛋白原在DEAE-纖維素層析時(shí)表現(xiàn)出異常的層析現(xiàn)象，如BaltimoreParisⅡPhiladelphiaNancy等。異常纖維蛋白原ParisⅠ、和ParisⅡ、Nancy、Philadelphia的洗脫峰較正常出現(xiàn)為晚。
7.纖維蛋白凝塊的鑒定：某些纖維蛋白原的血栓彈力圖異常，如異常纖維蛋白原ParisⅠ和ParisⅡ、ClevelandⅠ、Detroit、Baltimore、Vienna、Manila、Marburg和Giessen等，主要表現(xiàn)為γ值延長(zhǎng)和Ma值減低等。電子顯微鏡檢查見(jiàn)某些由異常纖維蛋白原構(gòu)成的纖維蛋白凝塊有形態(tài)的異常，如Giessen、ClevelandⅡ、BaltimoreMontrealParisⅡ和LosAngeles等。
8.糖類(lèi)含量測(cè)定：異常纖維蛋白原的糖基化可發(fā)生異常，主要測(cè)定己糖、氨基己糖和涎酸。己糖降低的有：異常纖維蛋白原ClevelandⅡ、DetroitManilaParisE、C1evelandⅠ等；氨基己糖降低的有：ClevelandⅠ、ManilaNancy、ClevelandE等；涎酸增高的有：ParisⅡ、Nancy、ClevelandⅠ等。
治療方案
一般主張使用肝素治療，但亦有因其副作用而反對(duì)使用。其它如鏈球菌去氧核糖核酸酶—鏈激酶的混合體、青霉素、維生素C及二氯醛等亦有效。Falanga等(1991)及Kirsner等(1993)報(bào)告用司坦唑醇治療該病有效，同時(shí)需注意治療基礎(chǔ)疾病。
對(duì)于伴血栓形成的患者，合理的抗凝療法可以起到有效的防治作用。
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