蘭伯特-伊頓綜合征
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蘭伯特-伊頓綜合征(Lambert-Eaton syndrome)也稱肌無(wú)力樣綜合征，是特殊類型肌無(wú)力和累及膽堿能突觸的自身免疫病。由Lambert、Eaton和Rooke(1956)首先描述，該病特征是肢體近端肌群無(wú)力和易疲勞，患肌短暫用力收縮后肌力反而增強(qiáng)，持續(xù)收縮后呈病態(tài)疲勞。
蘭伯特-伊頓綜合征是一種神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞障礙性疾病，是由抗P/Q型電壓門控制性鈣離子通道(P/Q-type VGCC)抗體使突觸前膜鈣離子通道喪失，使乙酰膽堿在突觸前膜釋放最小釋放單位的數(shù)量減少而致肌無(wú)力。
目錄 |
蘭伯特-伊頓綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
蘭伯特-伊頓綜合征是特殊類型肌無(wú)力和累及膽堿能突觸的自身免疫病。病人有NMJ突觸前膜與Ach釋放有關(guān)的抗原決定簇IgG自身抗體，該抗體直接作用于周圍神經(jīng)末梢突觸前膜Ach釋放部位，以及電壓門控性鈣通道，阻滯鈣離子傳遞，產(chǎn)生NMJ傳遞障礙，推測(cè)自身抗原可能為電壓門控性Ca2 通道復(fù)合物(voltage-gated Ca2 channel complex)組成部分。
(二)發(fā)病機(jī)制
癌性蘭伯特-伊頓綜合征病人自身免疫應(yīng)答主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞抗原決定簇，后者與突觸前膜某些抗原決定簇有交叉免疫性，當(dāng)免疫活性細(xì)胞遇到具有特殊HLA抗原癌細(xì)胞相關(guān)抗原決定簇時(shí)，通過(guò)分子模擬機(jī)制啟動(dòng)免疫應(yīng)答。從肺癌中獲得的細(xì)胞株顯示鈣通道蛋白有活化抗原，推測(cè)腫瘤細(xì)胞存在相應(yīng)抗體，將患者IgG注入小鼠體內(nèi)，Ach釋放減少，超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)Ach釋放區(qū)域功能紊亂。
非癌性Lambert-Eaton綜合征自身免疫機(jī)制不清，該綜合征病人HLA-B8出現(xiàn)率(62%)明顯高于對(duì)照組(19%)，非癌性肌無(wú)力樣綜合征組(73%)高于癌性肌無(wú)力樣綜合征組(50%)。Lennon等對(duì)64例非癌性肌無(wú)力樣綜合征患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，45%的患者有一種或多種器官(如甲狀腺、胃或骨骼肌)特異性自身抗體。
病理改變：病人肌活檢顯示靶纖維輕度增加，非特異性Ⅱ型肌纖維萎縮，萎縮肌纖維未見(jiàn)群組化現(xiàn)象。電鏡顯示突觸后膜皺褶和二級(jí)突觸間隙面積增加，Ach囊泡及受體數(shù)目正常，神經(jīng)末梢無(wú)變性。定量冷凍刻蝕電鏡研究發(fā)現(xiàn)，病人Ach釋放部位面積縮小，突觸前膜單位面積和Ach釋放部位單位面積膜內(nèi)大顆粒數(shù)減少，排列不正常的膜內(nèi)大顆粒叢集數(shù)增加，為本綜合征最小Ach釋放單位釋放量減少提供形態(tài)學(xué)依據(jù)。
蘭伯特-伊頓綜合征的癥狀
1.幾乎總是成年起病，男女之比5∶1。據(jù)報(bào)道最年輕的1例為9歲女孩，未發(fā)現(xiàn)腫瘤。通常亞急性起病，病程進(jìn)展可不同，常在發(fā)現(xiàn)腫瘤前數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)肌無(wú)力和易疲勞。患肌分布與重癥肌無(wú)力(MG)不同，以四肢骨骼肌為主，軀干肌、骨盆帶及下肢肌、肩胛帶等癥狀尤明顯，癥狀下肢重于上肢，近端重于遠(yuǎn)端，表現(xiàn)鴨步或搖擺步態(tài)。常合并四肢腱反射減弱或消失，腱反射可在相應(yīng)肌肉短期大力收縮后短暫恢復(fù)，合并癌性多發(fā)性神經(jīng)病(carcinomatous polyneuropathy)可出現(xiàn)腱反射消失，腫瘤可引起其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如多發(fā)性肌炎、皮肌炎、多灶性白質(zhì)腦病及小腦變性等。部分病人主訴肌痛，以股部肌肉明顯，無(wú)肌束顫動(dòng)。
2.首發(fā)癥狀常表現(xiàn)起立、上樓及步行困難，肩部肌肉較晚波及。腦神經(jīng)支配肌如眼外肌和咽喉肌受累可出現(xiàn)上瞼下垂、復(fù)視、構(gòu)音障礙及吞咽困難等，較少見(jiàn)且受累程度較輕。約62%的病人起病即下肢無(wú)力，約18%有肌痛或僵直，呼吸肌力弱需人工呼吸，不常見(jiàn)。癥狀進(jìn)行性加重，患者用力跺腳后可出現(xiàn)類似MG肌無(wú)力加重，但前幾次收縮時(shí)肌力可暫時(shí)增強(qiáng)，也可檢查手握力和髂腰肌肌力證明。可有感覺(jué)異常、關(guān)節(jié)炎樣疼痛。約半數(shù)以上病人出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀，最常見(jiàn)唾液分泌減少引起口干，陽(yáng)痿、便秘、排尿困難、淚液和汗液分泌減少、直立性低血壓、瞳孔反射異常等。癥狀出現(xiàn)順序通常為下肢無(wú)力、自主神經(jīng)障礙、上肢無(wú)力、腦神經(jīng)支配肌無(wú)力、肌痛及僵直等。
3.癌性與非癌性蘭伯特-伊頓綜合征臨床表現(xiàn)相似
(1)癌性蘭伯特-伊頓綜合征：男性患者居多，約2/3患者伴癌腫，約60%患者合并小細(xì)胞肺癌，也見(jiàn)于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、直腸癌、淋巴瘤、急性白血病、網(wǎng)織細(xì)胞肉瘤等，個(gè)別合并胸腺瘤;多在60～70歲發(fā)病，很少40歲前發(fā)病，典型呈急性進(jìn)行性病程，肌無(wú)力常出現(xiàn)于發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤前數(shù)月至數(shù)年，患者常因腫瘤本身在數(shù)月至數(shù)年內(nèi)死亡;本病可見(jiàn)于兒童，通常與腫瘤無(wú)關(guān)。
(2)非癌性蘭伯特-伊頓綜合征：另1/3患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤，多伴其他自身免疫性疾病，如惡性貧血、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進(jìn)、干燥(sj?gren)綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斑禿、乳糜瀉、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、少年型糖尿病和重癥肌無(wú)力等，還有伴亞急性小腦變性的報(bào)道。
根據(jù)中老年男性肺癌病人出現(xiàn)肢體近端對(duì)稱性肌無(wú)力或易疲勞，加之口干、括約肌功能障礙、肌痛和腱反射減弱，患肌用力收縮后肌力短暫增強(qiáng)，持續(xù)收縮后呈病態(tài)疲勞，騰龍喜試驗(yàn)不敏感，血清AchR-Ab陰性，肌電圖高頻神經(jīng)重復(fù)電刺激呈特異性反應(yīng)，抗膽堿酯酶藥不敏感，通常可診斷Lambert-Eaton綜合征。
蘭伯特-伊頓綜合征的診斷
蘭伯特-伊頓綜合征的檢查化驗(yàn)
1.騰龍喜試驗(yàn)、新斯的明試驗(yàn)有時(shí)呈陽(yáng)性反應(yīng)，但遠(yuǎn)不如重癥肌無(wú)力(MG)病人敏感。
2.本病患者血清乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)水平不增高，個(gè)別可合并上瞼下垂及AchR-Ab陽(yáng)性。約34%的肌無(wú)力樣綜合征病人有器官特異性抗體和免疫球蛋白異常(如IgGK副蛋白)。
3.血清肌鈣。
4.測(cè)量125I-conotoxin標(biāo)記電壓門控性鈣通道抗體有實(shí)用價(jià)值，肌無(wú)力樣綜合征P/Q型鈣通道結(jié)合抗體血清學(xué)試驗(yàn)陽(yáng)性率約95%，重癥肌無(wú)力(MG)≤5%，有助于鑒別。
1.神經(jīng)電生理檢查
(1)低頻(<10Hz)重復(fù)電刺激波幅變化不大，肌肉復(fù)合動(dòng)作電位可下降;高頻(20～50Hz)重復(fù)電刺激后肌肉產(chǎn)生強(qiáng)烈自主收縮(持續(xù)15s或更長(zhǎng))，動(dòng)作電位波幅明顯增加(增量反應(yīng))，增高2～20倍(波幅增高200%以上為陽(yáng)性)。神經(jīng)重復(fù)電刺激恰與重癥肌無(wú)力(MG)表現(xiàn)相反，是促使鈣離子流入神經(jīng)末梢促進(jìn)Ach單位性釋放所致。
(2)大力收縮15s后，如波幅增高超過(guò)25%應(yīng)高度懷疑本病，超過(guò)100%可確診。針極EMG可見(jiàn)小的多相運(yùn)動(dòng)單位電位數(shù)目增加及波幅變異，單個(gè)肌肉誘發(fā)復(fù)合動(dòng)作電位波幅明顯降低，單纖維肌電圖顯示如MG的顫搐(twitch)增加。
(3)蘭伯特-伊頓綜合征周圍神經(jīng)無(wú)異常，神經(jīng)單一刺激可產(chǎn)生一個(gè)低波幅肌肉動(dòng)作電位，重癥肌無(wú)力(MG)病人則正常或接近正常。
2.本病患者HLA-B8和-DR3單體型增加，類似其他自身免疫病。
3.本病肌活檢如重癥肌無(wú)力(MG)所見(jiàn)，為正常或輕微非特異性變化。
蘭伯特-伊頓綜合征的并發(fā)癥
癌性肌無(wú)力樣綜合征與非癌性肌無(wú)力樣綜合征，均可能累及到體內(nèi)許多組織和器官，可有相應(yīng)的腫瘤和免疫性疾病相關(guān)臨床表現(xiàn)，如肺部癥狀與體征、關(guān)節(jié)炎、皮疹、內(nèi)分泌功能紊亂、口干、括約肌障礙、陽(yáng)痿、直立性低血壓，偶也有腎上腺-神經(jīng)功能障礙等。
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