臨床生物化學/治療藥物監測的臨床應用

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臨床生物化學

治療藥物監測
- 概論
- 藥代動力學基礎及有關參數的應用
- 合理使用治療藥物監測應考慮的基本因素
- 治療藥物監測的臨床應用
- 治療藥物監測常用標本及預處理
- 藥物濃度測定常用技術
- 需測定藥物濃度進行監測的主要藥物

TDM對臨床合理用藥的指導，主要通過以下幾方面來實現。

通過前面的介紹，我們可看出藥動學模型及參數是反映藥物體內過程隨時間變化規律的較客觀的指標，也是制定用藥方案的基礎。雖然現在新藥上市前均要求進行臨床藥動學研究，但由于歷史原因，目前臨床上廣泛應用的藥物中，不少仍缺乏藥動學資料，即便有的，也多得自國外其他人種。近年來遺傳藥理學研究表明，不同人種間在生物轉化及排泄等體內過程上存在著差異。如在對美托洛爾、普萘洛爾等許多心血管藥物的氧化代謝，以及異煙肼等藥物的乙酰化上，白種人較多的體內存在遺傳性缺陷，而在黃種人中則較少見。即便在同一人種間，由于先天因素及后天環境因素和病理情況的影響，也存在巨大的個體差異。因此通過TDM工作，求得具體監測對象的藥動學模型及各有關參數，是一重要的基礎工作。并且，還可藉以積累我國人群的群體藥動學資料。只要確定藥物在具體監測對象的房室模型、消除動力學方式及有關藥動學參數后，參照本章第二節中分別介紹的有關公式，即可制定出較合理的個體化用藥方案。

二、制定用藥方案

表9-1所列需進行TDM的藥物，其藥物效應（包括治療作用及多數毒性作用）與血藥濃度間存在著密切的相關性，并且各藥的群體治療濃度范圍及中毒水平均已確定，故在制定用藥方案時，可參照有關資料，確定欲達到的穩態濃度水平（靜脈滴注）或范圍（多劑間隔用藥）。應用測定計算得的該個體有關藥動學模型及參數，可按公式⑽計算出靜脈滴注時的用藥速度；而靜脈注射或血管外用藥等間隔給藥時，還需在給藥間隔時間>τ和每次用藥量X₀兩個參數間，預設定一個，多數情況都是設定>τ，再根據公式⒆-(22)，則可計算出另一參數。對于非線性動力學消除的藥物，在確定個體的V_m和K_m值后，按公式(28)可計算出每日用藥量R。

如果不能獲得監測病人的具體藥動學模型及參數時，可采用有關藥物的群體模型及參數均值，作為制定用藥方案的依據，但最好能選用同一人種及同一病種的群體資料，以求盡量與接受用藥方案的個體接近。此外，對二室及多室模型藥物，在制定靜脈滴注或多劑用藥方案時，一般均按一室模型處理。須強調指出，無論用什么方法制定的用藥方案，在實施過程中，仍需通過TDM監測效果，并作出必要的調整。

三、指導調整劑量

通過上述方法制定的用藥方案，僅是一理論上的理想方案，實際工作中由于病人具體情況千差萬別，在用藥過程中任一影響藥物體內過程的因素發生改變，均可使血藥濃度不是恰在預期水平。即便正好達到預期水平者，也可能在繼續用藥過程中因上述因素改變，或病情的好轉、惡化，使血藥濃度改變。因此，通過TDM測定血藥濃度，監測用藥方案實施效果，指導進行必要的劑量調整，是劑量個體化的必需環節，也是TDM的常規工作。常用的方法有以下兩種。

⒈比例法凡屬一級消除動力學的藥物，假設其劑量調整期間接受治療的個體體內過程無較大變動，則藥動學參數可視做不變，在其達穩態濃度時，血藥濃度與劑量間存在正比例關系。因此，根據使用X₁劑量或滴注速度達穩態后（5-6個半壽期以上），某次用藥后取樣測定的穩態血藥濃度C_ss1及在該時刻所需的C_ss，可計算出調整劑量X＝C_ss^.X₁/C_ss1。按調整劑量X用藥后，經過5-6個半壽期以上又可達到新的穩態濃度。可如此多次重復定期監測、調整，以達到維持在有效而安全的血藥濃度范圍水平的目的。

⒉Bayes法該法使用預先按群體藥動學資料編制的電腦程序，根據群體藥動學參數，結合病人的體質及病理情況，先估算出該個體的藥動學參數及用藥方案。在按該方案實施過程中，分別在不論是否達穩態的不同時間取血2-4次測定血藥濃度，將相應血藥濃度和時間輸入電腦，用漸近法原理修正出該個體所需的調整方案，經幾次反復即可逼近最適方案。該法優點是將前述確定個體藥動學參數、制定用藥方案及調整劑量多步合在一起完成，并且可同時考慮心、肝、腎功能的影響。但使用本法時，不同藥物需不同程序軟件，目前僅有地高辛、苯妥英鈉、利多卡因等少數藥物采用。

四、肝腎功能損傷時劑量的調整

肝臟生物轉化和經腎及肝膽系統的排泄，是絕大多數藥物消除的主要方式。肝、腎功能的改變將顯著影響藥物的消除動力學藥物的消除動力學，這是TDM工作中必須考慮的。對于肝、腎功能不良的病人，能測定其個體藥動學參數或用Bayes法制定用藥方案，最為理想。若僅能借用群體資料時，則應通過TDM進行必要的調整。下面介紹應用范圍較廣的“重復一點法”。

此時，可視做該類個體藥動學參數中，僅有消除速率常數k因肝、腎功能損傷而發生改變，而V、F、k_a等參數均不受影響。若在按群體資料制定的用藥方案實施中，第一次和第二次給藥后相同的t時間（選在消除相中）分別取血，測定得血藥濃度C₁和C₂，則此二點間的時間恰等于給藥間隔

根據上面計算所得病人k值及群體資料的其它藥動學參數，可按下式計算出按此試驗劑量和間隔時間用藥，所能達的最小穩態濃度。

（C_ss）_min＝C₁^.e^-kt/e^-kt（l-e^-kt）式中t為C₁的取樣時間

若此最小穩態濃度與欲達到的值不相符，則可按本節三中介紹的比例法，求出達到期望的最小穩態濃度所需的劑量。

必須強調指出，通過TDM指導臨床用藥時依據的有效治療血藥濃度范圍及中毒水平，僅是根據群體資料獲得的，并未考慮靶器官、組織或靶細胞對藥物反應性的個體差異，以及同時使用的其他藥物在藥效學上的相互作用（協同或拮抗）。因此，判斷病人藥物治療是否有效或發生毒性反應，絕不能僅拘泥于TDM結果，而應結合病人臨床表面及其他有關檢查，綜合分析才能作出正確結論。