臨床生物化學/治療情感性精神障礙藥

跳轉到：導航, 搜索

臨床生物化學

治療藥物監測
- 需測定藥物濃度進行監測的主要藥物
  - 強心甙類
  - 抗癲癇藥
  - 治療情感性精神障礙藥
  - 茶堿
  - 抗心律失常藥
  - 氨基甙類抗生素
  - 環孢素A

（一）三環類抗抑郁藥

三環類抗抑郁藥是目前治療抑郁癥的主要藥物，包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多慮平等。

⒈藥效學目前傾向于認為，該類藥物可通過抑制腦內突觸前神經細胞膜對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，增加突觸間隙內上述單胺遞質的濃度而發揮抗抑郁癥作用。常見不良反應包括M膽堿受體阻斷作用所致的阿托品樣副作用，以及體位性低血壓、嚴重的心律紊亂、心力衰竭、抽搐、昏迷等毒性反應。其治療作用和毒性反應均與血藥濃度密切相關。

⒉藥動學及血藥濃度參考范圍該類藥物脂溶性高，口服后吸收快而完全，但因首過消除強且差異大，故生物利用度不一。血液中的三環類抗抑郁藥90％左右與血漿白蛋白、脂蛋白、α₁-酸性糖蛋白結合，游離藥物能迅速分布至各組織。該類藥物絕大部分需在肝臟經過去甲基化、羥化及結合反應代謝后，由腎臟排泄。其中丙咪嗪、阿米替林、多慮平的去甲基化代謝物，都有和原藥同樣的藥理活性，并且去甲丙咪嗪、去甲替林本身也為三環類抗抑郁藥。在常用劑量下，該類藥物消除均屬一級動力學。但對代謝物仍有藥理活性者，判斷藥效持續時間不能僅憑原型藥的消除半壽期。同樣評價生物利用度時，也應考慮這點。常用三環類抗抑郁藥的藥動學參數及血藥濃度參考范圍，參見表9-2。特別要指出，本類藥中多數血藥濃度存在特殊的“治療窗”（thera-peuticwindow）現象，即低于“治療窗”范圍無效，而高出此范圍不但毒副作用增強，并且治療作用反下降。

表9-2 常用三環類抗抑郁藥藥動學參數及參考血藥濃度范圍

	丙咪嗪	去甲丙咪嗪	阿米替林	去甲替林	多慮平
生物利用度（％）	26-68	33-68	56-70	46-56	17-37
血漿蛋白結合率（％）	89-94	90-93	82-96	93-96	＞90
表觀分布容積（L/kg）	9-21	26-42	6-10	14-22	12-28
原型藥半壽期（h）	10-16	13-23	10-20	18-44	11-23
治療血清濃度（μg/L）	150-300^*	150-300	150-250^*	50-200	30-150^*
中毒血清濃度（μg/L）	＞500^*	＞500	＞500^*	＞500	＞500^*

*原型藥和有活性的去甲基代謝物總濃度

⒊檢測技術一般均以血清為檢測標本。取樣時間應在達穩態后任一次用藥前，以測定其穩態谷濃度（C_ss）_min。抗凝劑、某些塑料試管及橡膠塞中的增塑劑，可改變該類藥物在紅細胞和血漿中的分配比，應避免使用。玻璃器皿可對該類藥物產生吸附，采用同一批號玻璃器皿并置于已烷；正丙烷（99：1）的溶液或超聲處理，可減少吸附及吸附差異產生的干擾誤差。聚丙烯制作的器皿吸附最小，可考慮選用。

由于三環類抗抑郁藥中不少需同時測定其活性代謝物濃度，故以HPLC及GC最為適合，以前者多用。共同測定步驟為堿化血清后，以含有一定濃度內標物的適宜有機溶劑提取，并沉淀蛋白質。移取有機相揮發干，以流動相重溶殘留物，取樣上柱進行色譜分析。色譜系統大多采用反相，但也有使用正相離子對吸附色譜的。一般都用紫外檢測器。由于丙咪嗪及去甲丙嘛嗪本身即有較強的熒光活性，單獨測定這兩種藥可使用熒光檢測器，提高靈敏度及特異性。三環類抗抑郁藥化學結構相似，建立的檢測方法大多可通用于該類藥物的各種藥品分別或同時分析。

現也有供本類藥物免疫化學法檢測的試劑盒，操作簡便、靈敏度高，并與HPLC法有較好的相關性。主要不足之處是同時服用的三環類抗抑郁藥間，以及N-去甲基化等代謝物與原型藥間，存在交叉免疫反應，干擾測定。對亦要求同時測定有活性的去甲基化代謝物的阿米替林、丙咪嗪及多慮平單獨使用時，使用免疫化學法測定較適合。

（二）碳酸鋰

⒈藥效學及血藥濃度參考范圍Li⁺可抑制腦內去甲腎上腺素的釋放，促進其被再攝取，從而降低突觸間隙的去甲腎上腺素濃度；Li⁺還可抑制α₁-腎上腺受體激動后胞內信使物質的產生，發揮抗躁狂癥作用。碳酸鋰過量中毒時可出現意識障礙、肌顫、共濟失調、抽搐及低血鉀所致的多種心律失常，嚴重者可致死亡。Li⁺的治療作用及毒性反應與血清濃度關系密切，安全范圍狹窄。為便于比較評價血清Li⁺濃度，在TDM中規定在距前晚服藥后12h的次晨取血，測得的血清Li⁺濃度稱12小時標準血清Li⁺濃度（12h-stSLi⁺）。

12h-stSLi⁺治療參考范圍為0.8-1.3mmol/L，最小中毒12h-stSLi⁺參考值1.5mmol/L。

⒉藥動學鋰鹽口服后在胃腸道吸收迅速、完全，不存在首過清除，其生物利用度幾乎接近100％。血Li⁺與血漿蛋白無結合，呈二室分布模型，分布半壽期約1h。中央室表觀分布容積約0.2-0.25L/kg，總表觀分布容積均值為0.79L/kg。Li⁺不被代謝，其消除幾乎全部通過腎臟排泄，消除半壽期約20h左右，受腎功能影響大。

⒊其他影響血藥濃度因素Na⁺攝入不足可降低Li⁺排泄，升高血Li⁺濃度。高Na⁺攝入則產生相反影響。腎功能減退及腎血流量減少的病癥，如充血性心衰、高血壓亦可減少Li⁺的腎排泄，升高血Li⁺濃度。同時使用茶堿、咖啡因、螺內酯、乙酰唑胺、碳酸氫鈉等藥物，可促進Li⁺濃度；而噻嗪類、呋塞米（速尿）等利尿藥則有相反作用。

⒋檢測技術鋰鹽的TDM多以血清為標本。如前所述，通常在達穩態后距前晚末次用藥12h的次晨取血，測定12h-stSLi⁺。Li⁺以主動轉運方式進入唾液，唾液中Li⁺濃度為血清的2-3倍，對同一個體則該比值相對恒定。因此，在確定具體病人二者比值后，可考慮用唾液為標本進行TDM。但唾液Li⁺濃度影響因素多，測定唾液Li⁺濃度供TDM是否可靠，尚有分歧。

Li⁺為簡單的金屬離子，使用的檢測方法有火焰發射光譜和原子吸收光譜法。后法需昂貴的原子吸收分光儀，且在Li⁺測定上較前法無明顯優點。火焰光度計一般臨床檢驗室均具備，在Li⁺測定上存在靈敏度高（0.3pg/ml）、線性范圍、重復性好（C.V＜5％）、操作簡便的優點，故多用火焰發射光譜法。該法原理為標本適當稀釋后（通常1：100），引入霧化器噴射到火焰中原子化。Li⁺吸收熱能后躍遷到激發態，當回復到基態時發射出特有的670.8nm光波，檢測該光波強弱定量。本法的干擾主要來自：①標本中的鈣、鍶和鈉離子，前兩種元素均可在670.8nm發射帶狀光譜，為此要求火焰光度計的單色系統可靠；②標本與標準液的粘度、表面張力等物理性質差異，可采用稀釋標本，并使標準液其他成分盡量與標本一致來克服；③火焰波動造成的干擾，通過采用雙光束內標型儀器，以鉀做內標物，可在一定程度上排除這種干擾。