史-約綜合征
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1922年，首先由Stevens和Johnson對史-約綜合征即“Stevens-Johnson綜合征”進行了詳細地描述。該綜合征是一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變。
目錄 |
史-約綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如全身用藥、局部用藥、感染、惡性腫瘤和膠原血管性疾病等。
(二)發(fā)病機制
在Stevens-Johnson綜合征中，引起免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)因素尚不明確。雖然藥物在Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生中起著重要作用，但其臨床特點和實驗研究并不支持它是一種速發(fā)型超敏反應(yīng)。感染因素在其發(fā)病機制中的作用也尚未確定。
Stevens-Johnson綜合征的急性期，可出現(xiàn)OKT4 細胞的大量刪除現(xiàn)象。毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征皮膚的主要浸潤細胞就是OKT4亞群。Langerhans細胞也可能起到抗原遞呈細胞的作用或者是產(chǎn)生某些淋巴因子，而這些淋巴因子趨化T輔助細胞進入這些部位。毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征患者水皰內(nèi)液體中的CD8淋巴細胞數(shù)量明顯增加。這些淋巴細胞缺乏CD45RA而具有高水平CD29，這表明它們是致敏性細胞毒性T細胞，可能是重要的調(diào)節(jié)細胞和效應(yīng)細胞。IFN-γ1b可能具有促進多形性紅斑形成的作用，針對抗原刺激而產(chǎn)生的IFN-γ可以促進細胞黏附分子的表達，而這些細胞黏附分子能夠使殺傷性T細胞與表皮細胞相結(jié)合。
毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征患者的HLA-B12的陽性率明顯增高。在磺胺類藥物相關(guān)性毒性表皮壞死溶解患者，HIA-B12、HLA-DR7和HLA-A29的出現(xiàn)率顯著上升。目前還難以確定毒性表皮壞死溶解是否與遺傳因素有關(guān)系。
史-約綜合征的癥狀
多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征的臨床表現(xiàn)多種多樣，但一名患者只有一種表現(xiàn)。局部病變的直徑常<3cm，所累及的皮膚區(qū)域不超過20%。該型病變發(fā)病突然，常出現(xiàn)在手腳的背側(cè)和前臂、腿、腳掌、足底表面。其早期表現(xiàn)為環(huán)形紅斑和丘疹，并能繼發(fā)靶器官的損傷。某些損傷能夠相互融合成囊泡或水皰，也可出現(xiàn)蕁麻疹斑。這種病變的持續(xù)時間通常不會超過4周。全身性癥狀包括發(fā)熱、咽痛、不適、關(guān)節(jié)痛和嘔吐。水皰性病變可累及口咽部黏膜、結(jié)膜、生殖器黏膜、唇、內(nèi)臟。多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征病變所累及的皮膚面積小于20%。
毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征的前驅(qū)癥狀包括不適、發(fā)熱、結(jié)膜和皮膚的燒灼感。出疹常呈麻疹樣，而且可累及面部和肢端。病變在后期可以相互融合，從而導(dǎo)致大的水皰形成和皮膚剝脫。毒性表皮壞死溶解的特點是皮膚的受損面積超過20%。口腔黏膜、唇黏膜、生殖器黏膜和結(jié)膜也可受累。還可出現(xiàn)發(fā)熱、白細胞增多、腎功能衰竭、肺栓塞、胃腸道出血、膿毒血癥等現(xiàn)象。
1.眼部早期表現(xiàn) Stevens-Johnson綜合征時可發(fā)生非特異性結(jié)膜炎，但結(jié)膜炎常出現(xiàn)在皮膚受累之前，15%～75%的Stevens-Johnson綜合征患者還會發(fā)生雙側(cè)卡他性、化膿性和假膜性結(jié)膜炎。另外可有嚴重的前葡萄膜炎。在該綜合征的急性期可出現(xiàn)角膜潰瘍，其持續(xù)時間一般為2～4周。Stevens-Johnson綜合征僅累及單眼的病例較少見。
2.慢性眼病 由于炎癥反應(yīng)的存在，在慢性期常有結(jié)膜瘢痕形成。在球結(jié)膜和瞼結(jié)膜發(fā)生粘連時，可出現(xiàn)眼眶囊腫。結(jié)膜杯狀細胞破壞所引起的淚道瘢痕化可能導(dǎo)致淚膜異常。如果患者沒有淚道瘢痕化，那么可能出現(xiàn)畏光。這些患者的淚膜異常多由黏液層缺乏、角膜干燥所引起。瞼內(nèi)翻和倒睫能夠引起角膜上皮缺損。角膜病變不是急性炎癥的初期表現(xiàn)，而是杯狀細胞功能障礙、倒睫和干眼癥所引起的。
3.繼發(fā)性眼部表現(xiàn) 少數(shù)的Stevens-Johnson綜合征患者可出現(xiàn)與倒睫、瞼內(nèi)翻、角結(jié)膜炎和瞼緣炎無關(guān)的繼發(fā)性結(jié)膜炎癥。這種結(jié)膜炎可持續(xù)8天～5周。
史-約綜合征的診斷
史-約綜合征的檢查化驗
1.可行HLA-B12、HLA-DR7、HLA-A29相關(guān)的實驗室檢查，以資與毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征相鑒別。
2.眼部的組織病理學改變 多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征患者急性期眼部可出現(xiàn)非特異性的炎癥反應(yīng)。同時可發(fā)生廣泛的小動脈和小靜脈壞死，伴有膠原的纖維素樣變性。在疾病的慢性期，角膜、結(jié)膜和眼瞼的瘢痕化比較明顯。Stevens-Johnson綜合征的結(jié)膜活檢發(fā)現(xiàn)存在杯狀細胞缺失的現(xiàn)象。在Stevens-Johnson綜合征的急性期是以非特異性炎癥細胞浸潤為特征的，可累及結(jié)膜的上皮下層。在上皮下的微血管內(nèi)發(fā)現(xiàn)存在循環(huán)免疫復(fù)合物。在Stevens-Johnson綜合征時可有基底部上皮細胞的增殖，而且結(jié)膜細胞增殖的程度與疾病的嚴重程度有一定的關(guān)系。
3.皮膚的病理學改變 多形性紅斑可發(fā)生表皮與基底膜分離的現(xiàn)象，也可有內(nèi)皮水腫、淋巴細胞-組織細胞的血管周圍浸潤出現(xiàn)。在藥物關(guān)聯(lián)性Stevens-Johnson綜合征還可出現(xiàn)嗜酸性粒細胞的增加。毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征與多形性紅斑型Stevens-Johnson綜合征的病理學改變相似。真皮血管可出現(xiàn)明顯的內(nèi)皮水腫現(xiàn)象。最先出現(xiàn)的改變是真皮表皮接合部的空泡樣改變，并可進一步發(fā)展成真皮表皮分離和表皮下水皰形成。真皮層的主要炎癥細胞能夠誘導(dǎo)輔助性T淋巴細胞亞群。免疫球蛋白和補體的沉積并不顯著。
無特殊輔助檢查。
史-約綜合征的鑒別診斷
1.急性眼-皮膚病變 葡萄球菌感染燙傷綜合征容易與毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征相混淆。由于這兩種疾病的治療及預(yù)后有明顯區(qū)別，所以其鑒別診斷就非常重要。葡萄球菌感染燙傷綜合征常發(fā)生在兒童。臨床上這種患者的皮膚壓痛明顯而全身毒性癥狀不明顯。葡萄球菌感染燙傷綜合征患者的表皮能夠迅速再生，并恢復(fù)其屏障功能。未發(fā)現(xiàn)有黏膜損傷，且表皮的剝脫僅限于表層。該疾病的起因是由于葡萄球菌釋放某種毒素，而這種毒素能夠引起表皮的損害。對于葡萄球菌感染燙傷綜合征，可以使用適當?shù)?a href="/w/%E6%8A%97%E7%94%9F%E7%B4%A0" title="抗生素">抗生素來治療。
毒性表皮壞死溶解Stevens-Johnson綜合征還要與中毒性休克、川崎病、Leiner病和繼發(fā)于其他疾病的紅皮病相鑒別。另外還要注意熱燒傷或中毒所引起的接觸性皮炎。
2.慢性眼部病變 毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征與瘢痕性類天皰瘡非常相似。瘢痕性類天皰瘡患者的瞼球粘連比較常見，而Stevens-Johnson綜合征則比較少見。在毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征的慢性期，典型皮膚病變有助于其診斷。在Stevens-Johnson綜合征，眼部黏膜可出現(xiàn)與瘢痕性類天皰瘡相似的慢性瘢痕，而且其持續(xù)的最長時間可達31年。瘢痕性類天皰瘡患者的黏膜活檢可發(fā)現(xiàn)基底膜的線狀免疫沉著物。
慢性眼部病變的鑒別診斷還包括由細菌、藥物、變應(yīng)原、化學燒傷、維生素A缺乏等引起的慢性角結(jié)膜炎和沙眼等。仔細詢問病史有助于與Stevens-Johnson綜合征的鑒別診斷。
史-約綜合征的并發(fā)癥
可以并發(fā)嚴重的前葡萄膜炎、角膜潰瘍、瞼內(nèi)翻、瞼球粘連、角膜血管化和淚膜不穩(wěn)定等。
史-約綜合征的預(yù)防和治療方法
無特殊有效的預(yù)防手段。
史-約綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
1.全身性治療 毒性表皮壞死溶解型Stevens-Johnson綜合征的治療比較困難。這種患者的病變較嚴重且需要特殊的護理和藥物治療，特別關(guān)鍵的是對體液平衡、呼吸功能、營養(yǎng)狀態(tài)的監(jiān)護和病變部位的細致護理。這種患者應(yīng)當送到重癥監(jiān)護病房治療。維持患者的體液平衡也是至關(guān)重要的。
50%以上的毒性表皮壞死溶解患者死于膿毒血癥，因此炎癥的控制是十分關(guān)鍵的。一般認為對培養(yǎng)陽性的膿毒血癥患者應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗的結(jié)果選擇抗生素。局部的脫落皮膚可使用硝酸銀溶液濕敷。生物性覆蓋物如尸體皮膚、豬皮、羊膜在局部的遮蓋能夠起到減輕疼痛、預(yù)防感染的作用。
糖皮質(zhì)激素在Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解患者的應(yīng)用，目前尚有爭議。某些研究結(jié)果表明，高劑量的糖皮質(zhì)激素可能會改善壞死溶解，并促進患者的痊愈。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量可達：潑尼松40mg/d或甲潑尼龍750mg/d。由于缺乏糖皮質(zhì)激素療效的確切證據(jù)，所以另外一些學者認為對皮膚病變嚴重的病例不應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素，而且糖皮質(zhì)激素并不能影響患者的預(yù)后。某些患者甚至在使用糖皮質(zhì)激素后可能出現(xiàn)病情惡化的現(xiàn)象。
Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解的病程變化較大，因此也使得糖皮質(zhì)激素的使用更加困難。由于激素應(yīng)用存在各種并發(fā)癥如感染、胃腸道出血、創(chuàng)口愈合不良、病程延長和膿毒敗血癥，所以糖皮質(zhì)激素在重癥Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解患者的應(yīng)用要具體情況具體分析。
2.眼部治療 在Stevens-Johnson綜合征的急性期，應(yīng)保持眼部清潔。這包括結(jié)膜囊的頻繁平衡鹽液沖洗和預(yù)防性的抗生素使用。另外，人工淚液的頻繁點眼也有利于維持角膜上皮的完整性。對Stevens-Johnson綜合征引起的前葡萄膜炎可考慮使用環(huán)磷酰胺。
局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的意義目前尚未確定，常在出現(xiàn)繼發(fā)感染時應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能會減輕瞼球粘連，能夠起到減輕炎癥的作用。對于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，應(yīng)當慎重并密切觀察其并發(fā)癥的發(fā)生。如果出現(xiàn)角膜炎癥，應(yīng)進行病原體培養(yǎng)并選用有效的抗生素。局部應(yīng)用環(huán)孢素的療效尚未確定。
如果出現(xiàn)角膜穿孔，可考慮進行板層角膜移植或穿透性角膜移植。在急性期，也可以使用結(jié)膜瓣來覆蓋眼表面。并可嘗試進行瞼球粘連的分離，但瞼球粘連容易反復(fù)發(fā)生。可以使用Saran繃帶或瞼球粘連環(huán)與繃帶式角膜接觸鏡聯(lián)合應(yīng)用來預(yù)防瞼球粘連。另外，還可以使用塑料繃帶。可使用褥式縫合將Saran繃帶固定于結(jié)膜穹隆部。塑料繃帶可一直使用到急性期結(jié)束，其在小兒的耐受性要高于瞼球粘連環(huán)和繃帶式角膜接觸鏡。
3.慢性眼部疾病的治療 慢性Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解的處理比較困難，而倒睫更加難以處理。醫(yī)生可通過拔除、冷凍、氬激光、電解、瞼板切開術(shù)來破壞睫毛。瞼緣的-20℃～-30℃冷凍能夠破壞80%以上的睫毛。醫(yī)生可以將探頭放置在瞼緣后2～3mm的結(jié)膜部位，組織達到適宜溫度所需要的時間為40～60s。兩次冷凍之間應(yīng)該間隔一段時間的解凍期。
瘢痕性瞼內(nèi)翻和結(jié)膜的表皮化能夠?qū)е陆悄な軗p。為矯正瞼內(nèi)翻，可行內(nèi)翻矯正聯(lián)合黏膜移植。慢性期可能會出現(xiàn)鼻淚管阻塞、淚道阻塞和淚道狹窄，而有時這些可阻止干眼癥的出現(xiàn)而不需要糾正。有時還可出現(xiàn)淚囊炎或淚溢現(xiàn)象，這時需要進行硅膠管淚道插入和淚囊鼻腔吻合術(shù)。
Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解患者在結(jié)膜瘢痕和淚小管瘢痕后發(fā)生干燥性角膜結(jié)膜炎時，可使用適當?shù)娜斯I液來處理。醫(yī)生可選用不含防腐劑的甲基纖維素制劑點眼，因為防腐劑可能會加重某些患者的干眼癥。
局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有助于控制炎癥、預(yù)防進一步的瞼球粘連。某些黏膜溶解劑如N-乙酰半胱氨酸能夠抑制黏液絲形成和異常的黏液分泌。另外，外側(cè)和內(nèi)側(cè)瞼緣縫合術(shù)能夠通過減少有效的眼表蒸發(fā)面積來改善眼部癥狀。繃帶式角膜接觸鏡有助于保護角膜，預(yù)防永久性角膜上皮缺損。由于這些患者的眼表條件差、黏蛋白分泌減少，所以醫(yī)生應(yīng)密切觀察其有無接觸鏡緊貼綜合征(tight lens syndrome)的出現(xiàn)。繃帶式角膜接觸鏡容易引起感染性角膜炎。
局部及全身性應(yīng)用的維生素A能夠改善Stevens-Johnson綜合征兒童患者的眼表面狀況，從而具有一定的治療作用。在局部應(yīng)用維生素A類物質(zhì)(retinoid)后患者可出現(xiàn)癥狀減輕、視力提高，孟加拉紅染色、Schirmer試驗和鱗狀化生都會有所改變。可局部應(yīng)用0.01%～0.05%的維生素A眼膏2次/d涂眼。維生素A的應(yīng)用可增加眼部感染和瞼緣炎的發(fā)生，為減少其副作用可逐漸減少用量。
在處理由Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解引起的永久性角膜上皮功能障礙患者時，可行角膜上皮成形術(shù)。將受體角膜行淺層切除后，將供體的角膜植片放置在同一位置。這時，角膜上皮細胞就可以延伸并覆蓋受體的角膜和結(jié)膜。
一旦上皮生長穩(wěn)定后，就可以進行Ⅱ期角膜移植以提高視力和去除角膜基質(zhì)瘢痕。這些患者的主要術(shù)后并發(fā)癥包括藥物性角膜上皮損傷、倒睫和黏蛋白缺乏。
對那些角膜上皮愈合不良的Stevens-Johnson綜合征患者，可考慮試用人工角膜。人工角膜的主要并發(fā)癥包括眼瞼蜂窩織炎、人工角膜脫出、房水滲漏、人工角膜后膜、眼內(nèi)炎和進行性青光眼等，在選擇該治療方案時應(yīng)全面考慮其利弊。
(二)預(yù)后
Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解對全身的損害較大，其并發(fā)癥可能會終生存在。Stevens-Johnson綜合征毒性表皮壞死溶解的預(yù)后與早期的嚴重程度關(guān)系密切。為進一步減輕該病對視力的損害，最重要的是防止并發(fā)癥的出現(xiàn)。為改善其預(yù)后，在皮膚病變早期對眼部進行詳細的檢查是非常必要的。同時，要考慮到其嚴重的并發(fā)癥，如倒睫、角膜上皮疾患和繼發(fā)性感染。角膜上皮成形術(shù)、瞼緣縫合術(shù)、無防腐劑人工淚液和矯正倒睫都可能有助于改善該綜合征的預(yù)后。
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