青霉素，1928年
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必須得說，青霉素的發(fā)現(xiàn)，是人類醫(yī)學(xué)史上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，因為這挽救了無數(shù)人的性命。
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弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素
20世紀(jì)40年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細(xì)菌性感染且副作用小的藥物。當(dāng)時若有人患了肺結(jié)核，那么久意味著此人不久就會離開人世，中國人《紅樓夢》里的林黛玉是個例子。為了改變這種局面，科研人員進(jìn)行了長期探索，然而卻毫無突破性進(jìn)展。直到一個意外的發(fā)現(xiàn)。
1928年夏季的一天，在倫敦大學(xué)圣瑪麗醫(yī)院的實驗室里，英國細(xì)菌學(xué)家亞歷山大.弗萊明像往常一樣，從事他的課題研究---葡萄球菌的特性。每次，當(dāng)他打開培養(yǎng)皿的蓋子，取出里面的細(xì)菌，放在玻璃片上，準(zhǔn)備拿到顯微鏡下觀察，空氣中漂浮的微生物----細(xì)菌或霉菌，常常“乘機”飄落到培養(yǎng)皿里。這些外來的微生物在培養(yǎng)皿中繁殖，經(jīng)常妨礙正常的實驗，弗萊明非常討厭這些“不速之客”。但卻不知該如何解決這個問題。
這天，弗萊明正準(zhǔn)備用顯微鏡觀察從培養(yǎng)皿中取出的葡萄球菌時，突然發(fā)現(xiàn)了一個特殊的現(xiàn)象：在原來生長了很多金黃色葡萄球菌落的培養(yǎng)皿里，長出了一種來自空氣中的青綠色的霉菌菌落，并且已經(jīng)開始繁殖。更令他驚訝的是，在這個青綠色霉菌菌落的周圍，原來培植的葡萄球菌落全被溶解了，而離得較遠(yuǎn)的葡萄球菌則完好無損。弗萊明立即意識到這個青綠色的霉菌可能分泌了一種能夠裂解葡萄球菌的物質(zhì)，而這個物質(zhì)可能正是他多年來夢寐以求的自然抗菌物質(zhì)。
弗萊明小心翼翼地把這些“不速之客”從培養(yǎng)皿中分離出來，培養(yǎng)在液體培養(yǎng)基中，讓他們迅速繁殖。
弗萊明把這種青綠色的霉菌稱作為青霉菌。經(jīng)過多次實驗驗證，這種青霉菌有著極強的殺菌效果。弗萊明將這種抗菌物質(zhì)命名為“青霉素”，因為產(chǎn)生這種物質(zhì)的是青霉菌。
他研究了青霉素在多種有機體上高效的抗菌效果，注意到它能影響諸如葡萄球菌的細(xì)菌以及所有的革蘭陽性菌（比如猩紅熱、肺炎、淋病、腦膜炎、白喉等）。然后遺憾的是，弗萊明一直未能找到提取高純度青霉素的方法，于是他將青霉菌菌株一代代地培養(yǎng)，并于1939年將菌種提供給正準(zhǔn)備研究青霉素的英國病理學(xué)家弗洛里和生物化學(xué)家錢恩。
通過一段時間的緊張實驗，弗洛里和錢恩終于用冷凍干燥法提取了青霉素晶體。之后，弗洛里在一種甜瓜上發(fā)現(xiàn)了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉調(diào)制出了相應(yīng)的培養(yǎng)液。
青霉素挽救了無數(shù)人生命
1941年開始的臨床試驗證實了青霉素對鏈球菌、白喉桿菌等多種細(xì)菌的殺滅效果。青霉素之所以能夠殺滅病菌，又不損害人體細(xì)胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使細(xì)菌的細(xì)胞壁合成受到障礙，導(dǎo)致病菌溶解死亡，而人和動物的細(xì)胞則沒有細(xì)胞壁。但是青霉素會使個別人發(fā)生過敏反應(yīng)，所以在應(yīng)用前必須做皮試。在這些研究成果的推動下，美國制藥企業(yè)于1942年開始對青霉素進(jìn)行大批量生產(chǎn)。這些青霉素在世界反法西斯戰(zhàn)爭中挽救了大量英美盟軍的傷病員，戰(zhàn)爭年代，創(chuàng)傷后的感染一直是非常兇險的導(dǎo)致死亡的原因，如果沒有抗感染藥物，那么傷員兇多吉少。1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發(fā)現(xiàn)青霉素及臨床效用”而共同獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。
而青霉素與原子彈、雷達(dá)也被并列為第二次世界大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。
中國發(fā)現(xiàn)青霉素的過程
兩個非常關(guān)鍵的人物：樊慶笙，湯非凡
1940年，中國學(xué)者樊慶笙被選派到美國威斯康辛大學(xué)進(jìn)修一年。1941年，正當(dāng)樊慶笙學(xué)習(xí)期滿準(zhǔn)備回國時，發(fā)生了珍珠港事件，太平洋航路全部被封鎖，樊慶笙回鄉(xiāng)無路。
1944年1月20日，樊慶笙登上了美軍的運輸船。和樊慶笙一起踏上中國大地的，還有他隨身攜帶的三支青霉素菌種。要知道，當(dāng)時的青霉素菌種在美國問世不久，被人們稱為“黃色的魔物”，這些黃色的粉末比當(dāng)時的黃金還貴重，樊慶笙又怎么會有這些異常珍貴的青霉素菌種呢？
1929年，英國微生物學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)了盤尼西林（青霉素）代謝物有噬菌現(xiàn)象，作為當(dāng)時微生物界最輝煌的成就，這一偉大的發(fā)現(xiàn)影響了美國的科技界。1943年，威斯康辛大學(xué)的生化和細(xì)菌學(xué)院建立了研制盤尼西林的小組，同年秋天取得了決定性的進(jìn)展。盤尼西林的發(fā)明拯救了千百萬人的生命。當(dāng)時，正在威斯康辛大學(xué)讀博的樊慶笙一直密切地關(guān)注著盤尼西林的研制，他覺得，苦難中的中國更需要盤尼西林。抱著試試看的想法，樊慶笙向美國醫(yī)藥助華會會長VanSlyke女士坦陳了自己的想法。沒料想，VanSlyke女士很尊重他的想法，對他表示理解和支持。樊慶笙共拿到了三支菌種。
雖然帶回了菌種，可畢竟數(shù)量有限，在那個戰(zhàn)亂年代，中國能不能生產(chǎn)自己的青霉素呢？
回國后，樊慶笙一直在血庫工作。湯飛凡先生是我國著名的細(xì)菌、病毒學(xué)家，當(dāng)時他正領(lǐng)導(dǎo)一個小組，也準(zhǔn)備進(jìn)行盤尼西林的研制工作，可是他們只有從印度輾轉(zhuǎn)弄來的兩支菌種，同時缺少新技術(shù)及儀器設(shè)備。樊慶笙的到來恰似天意，二人決定共同研制。
湯飛凡先生在《吾國自制青霉素的回顧與前瞻》一文中寫道:“民國三十年秋，昆明中央防疫處文獻(xiàn)會之某次周會內(nèi)，曾由魏曦技正報告:關(guān)于Abraham, Chain和Florey諸氏在Lancet雜志上，所發(fā)表對于青霉素或盤尼西林之研究一文，據(jù)稱青霉素，既無毒質(zhì)，且具充分殺菌效能，對于戰(zhàn)爭必有莫大貢獻(xiàn)。因此引起吾人深切之注意，同時以青霉素既系霉菌所產(chǎn)之物，則其制造，自屬生物學(xué)制品范圍之內(nèi)，是以吾人深欲一為試探。”湯飛凡、樊慶笙、魏曦、朱既明、黃有為等年輕的科學(xué)家以敏銳的洞察力，及時跟進(jìn)醫(yī)藥科研的最新領(lǐng)域，立即著手開展青霉素研制工作。
制造青霉素首先要找到能產(chǎn)生青霉素的青霉菌。朱既明、盧錦漢等人考慮到霉菌在自然界分布極廣，受云南霉豆腐制作方法的啟發(fā)，他們就從鞋靴、舊衣、水果、古錢及其它一切可能之處收集霉菌，涂布到培養(yǎng)基上，尋找純種霉菌。據(jù)當(dāng)事人撰文回憶，其中盧錦漢和湯飛凡得自肉渣培養(yǎng)基中及皮鞋上的菌種最佳。分離菌種的工作從1941年冬一直進(jìn)行到1944年春，經(jīng)過上百次試驗，共獲得帚狀霉菌40余株，能產(chǎn)抗生素的有11株。
1944年9月5日，中國自行研制的青霉素在昆明高峣村誕生。第一批出品僅5瓶，每瓶5000單位，其中兩瓶送往重慶，兩瓶分送英、美兩國鑒定，均獲好評，余下一瓶珍藏至今。戰(zhàn)亂中的中國成為世界上率先制造出盤尼西林的七個國家之一，這一令人矚目的成就得到了世界的公認(rèn)。“第一批試制的青霉素到底有多少支，現(xiàn)在已無法知道了。”樊真寧說，因為條件有限，生產(chǎn)的數(shù)量也不多，但在當(dāng)時確實挽救了不少生命。
既然青霉素已經(jīng)試制成功，效果又這么顯著，當(dāng)時為什么沒有大批量生產(chǎn)呢？“戰(zhàn)亂時期，條件非常艱苦。想要大量生產(chǎn)青霉素根本不可能。”樊真寧說。最終，工業(yè)化生產(chǎn)盤尼西林的夢想未能實現(xiàn)，只能說是試驗性地生產(chǎn)了一些盤尼西林。
樊慶笙等人研制出的第一批青霉素，當(dāng)時是5萬單位/瓶的規(guī)格，而現(xiàn)在的青霉素已經(jīng)可達(dá)80萬單位/瓶了。醫(yī)學(xué)專家說，青霉素的研制經(jīng)歷了漫長的過程，并且還將永遠(yuǎn)繼續(xù)下去，因為我們不知道等在我們前面的又會是什么樣的阻撓。
青霉素名字的由來
在中國，人們習(xí)慣性地稱盤尼西林為青霉素，這個名字又是從何而來呢？青霉素這個名字就是樊慶笙所起的（并非弗萊明）。
抗戰(zhàn)勝利后，樊慶笙和留學(xué)歸國的細(xì)菌學(xué)家童村一起合作研究盤尼西林。也就在這個時期，樊慶笙考慮到盤尼西林生產(chǎn)出來以后應(yīng)該有個中國名字。根據(jù)分類學(xué)的特征，他提議叫“青霉素”，依據(jù)有二：一是形態(tài)上，這種霉株泛青黃色，所以取其“青”；二是意義上，英文中的詞尾“－in”在生物學(xué)上常翻譯為“素”，如維生素（Vitamin）。盤尼西林的英文是Penicillin。兩者合一，最終命名為“青霉素”。童村也表示贊成。于是，“青霉素”這個名字就這樣一直使用到現(xiàn)在。
耐藥菌的出現(xiàn)
不同國家以及不同臨床機構(gòu)的大量流行病學(xué)研究顯示,耐藥菌的出現(xiàn)呈現(xiàn)增加趨勢。Turner在近期的一篇綜述中談到,超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)主要產(chǎn)生于大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌以及奇異變形桿菌。由于青霉素和頭孢菌素都對ESBLs無效,因而ESBLs和臨床治療關(guān)系緊密。此外,產(chǎn)ESBL病原菌往往對其他類型的抗生素也耐藥,如氨基糖苷類、氟喹諾酮類以及哌拉西林/三唑巴坦等。產(chǎn)ESBLs 的大腸桿菌和克雷白桿菌菌株對許多抗生素的敏感性都比較低,包括哌拉西林/三唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氨芐青霉素及慶大霉素等。事實上,如果把敏感性80%作為臨界點的話,只有碳青霉烯類抗生素對產(chǎn)ESBL菌的療效可靠。
青霉素的發(fā)現(xiàn)，是一劃時代意義的事件，掀開了抗生素的熱潮，人類抗擊細(xì)菌的能力迅速發(fā)展。而近年來，隨著抗生素的濫用，耐藥菌的出現(xiàn)已經(jīng)給人們敲響了沉重的警鐘。
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