藥理學(xué)/抗菌機(jī)制、影響抗菌作用因素及細(xì)菌耐藥性
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（一）抗菌作用機(jī)制
各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解（胞壁粘肽合成過程見三十七章）。除此之外，對細(xì)菌的致死效應(yīng)還應(yīng)包括觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動(dòng)物無細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。近十多年來已證實(shí)細(xì)菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是β-內(nèi)酰胺類藥的作用靶位，PBPs的功能及與抗生素結(jié)合情況歸納于圖38-1。各種細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs數(shù)目、分子量、對β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性不同，但分類學(xué)上相近的細(xì)菌，其PBPs類型及生理功能則相似。例如大腸桿菌有7種PBPs，PBP1A，PBP1B與細(xì)菌延長有關(guān)，青霉素、氨芐西林、頭孢噻吩等與PBP1A、PBP1B有高度親和力，可使細(xì)菌生長繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2與細(xì)管形狀有關(guān)，美西林、棒酸與硫霉素（亞胺培南）能選擇性地與其結(jié)合，使細(xì)菌形成大圓形細(xì)胞，對滲透壓穩(wěn)定，可繼續(xù)生幾代后才溶解死亡。PBP3功能與PBP1A相同，但量少，與中隔形成，細(xì)菌分裂有關(guān)，多數(shù)青霉素類或頭孢菌素類抗生素主要與PBP1和（或）PBP3結(jié)合，形成絲狀體和球形體，使細(xì)菌發(fā)生變形萎縮，逐漸溶解死亡。PBP1，2，3是細(xì)菌存活、生長繁殖所必需，PBP4，5，6；與羧肽酶活性有關(guān)，對細(xì)菌生存繁殖無重要性，抗生素與之結(jié)合后，對細(xì)菌無影響。
圖38-1 大腸桿菌PBPs的酶功能及與其結(jié)合的抗生素的作用
（二）影響β-內(nèi)酰胺類抗菌作用素
革蘭陽性菌與陰性菌的結(jié)構(gòu)差異甚大，β-內(nèi)酰胺類各藥與母核相聯(lián)接的側(cè)鏈不同可影響其親脂性或親水性。有效藥物必需能進(jìn)入菌體作用于細(xì)胞膜上的靶位PBPs。影響抗菌作用的主要因素：①藥物透過革蘭陽性菌細(xì)胞壁或陰性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的難易；②對β-內(nèi)酰胺酶（第二道酶水解屏障）的穩(wěn)定性；③對抗菌作用靶位PBPs的親和性。根據(jù)這些因素，目前臨床應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺類對革蘭陽性與陰性菌的作用大致有6種類型（見圖38-2）。
圖38-2 革蘭陽性與陰性菌的結(jié)構(gòu)及β內(nèi)酰胺類藥的穿透情況及其對β-內(nèi)酰胺酶與胞壁合成酶（PBPs）的關(guān)系示意圖
Ⅰ類為青霉素及口服青霉素V易透過革蘭陽性菌胞壁粘肽層，但它們不能透過革蘭陰性菌糖蛋白磷脂外膜，因而屬窄譜的僅對革蘭陽性菌有效。Ⅱ類包括有氨芐西林、羧芐西林、酰脲類青霉素、亞胺培南及若干頭孢菌素，能適度透過革蘭陽性菌的胞壁粘肽層，對革蘭陰性菌的外膜透過性則很好，因而是廣譜抗菌藥物。Ⅲ類為青霉素等容易被革蘭陽性菌的胞外β-內(nèi)酰胺酶即青霉素酶破壞滅活的青霉素類，對產(chǎn)酶菌往往表現(xiàn)明顯的耐藥性。Ⅳ類為異噁唑類青霉素、頭孢菌素一、二代及亞胺培南等對青霉素酶穩(wěn)定，對革蘭陽性的產(chǎn)酶菌有效，但對染色體突變而改變的PBPs結(jié)構(gòu)，可使藥物與PBPs的親和力下降或消失，因而無效。Ⅴ類包括酰脲類青霉素（阿洛西林與美洛西林等）、羧芐青霉素及頭孢菌素一、二代，當(dāng)胞膜外間隙的β-內(nèi)酰胺酶少量存在時(shí)有抗菌效果，大量酶存在時(shí)，則被破壞而無效。Ⅵ類包括第三代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等對β-內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，即使大量β-內(nèi)酰胺酶存在時(shí)仍然有效，但對因染色體突變而改變了的PBPs則無效，加用氨基甙類抗生素也仍然無效。
（三）細(xì)菌耐藥機(jī)制
細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制可概括為：①細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活；②對革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，其耐藥發(fā)生機(jī)制不是由于抗生素被β-內(nèi)酰胺酶水解，而是由于抗生素與大量的β-內(nèi)酰胺酶迅速、牢固結(jié)合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。此種β-內(nèi)酰胺酶的非水解機(jī)制又稱為“牽制機(jī)制”（trappingmechanism）；③PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產(chǎn)生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcusaureus）具有多重耐藥性，其產(chǎn)生機(jī)制是PBPs改變的結(jié)果，高度耐藥性系由于原有的PBP2與PBP3之間產(chǎn)生一種新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐藥系由于PBPs的產(chǎn)量增多或與甲氧西林等的親和力下降所致；④細(xì)菌的細(xì)胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)到達(dá)作用靶位。革蘭陰性菌的外膜是限制β-內(nèi)酰胺類抗生素透入菌體的第一道屏障。近年研究已證實(shí)抗生素透入外膜有非特異性通道與特異性通道兩種。大腸桿菌K-12外膜有親水性的非特異性孔道蛋白（porin）為三聚體結(jié)構(gòu)，有二個(gè)孔道蛋白，即OmpF與OmpC，其合成由OmpB3基因調(diào)控。OmpF的直徑為1nm，許多重要的β-內(nèi)酰胺類抗生素大多經(jīng)過此通道擴(kuò)散入菌體內(nèi)。鼠傷寒桿菌OmpF與OmpC缺陷突變株對頭孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐藥。僅含微量OmpF與OmpC的大腸桿菌突變株，對頭孢唑啉、頭孢噻吩的透入也較野生株成倍降低，其MIC明顯增高，也出現(xiàn)耐藥。綠膿桿菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性的產(chǎn)生已證明是由于外膜非特異性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革蘭陰性外膜的特異性通道，在綠膿桿菌耐亞胺培南的突變株已證明系由于外膜缺失一種分子量為45～46kD蛋白OprD。如將此OprD重組于缺陷OprD的突變株外膜蛋白脂質(zhì)體中，又可使亞胺培南透過性增加5倍以上，其MIC也相應(yīng)地降低，于是細(xì)菌的耐藥性消除。⑤由于細(xì)菌缺少自溶酶而出現(xiàn)細(xì)菌對抗生素的耐藥性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作用差。
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