病理學(xué)/自身免疫性疾病的類型和舉例

跳轉(zhuǎn)到：導(dǎo)航, 搜索

病理學(xué)

免疫病理
- 自身免疫性疾病
  - 自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制
  - 自身免疫性疾病的類型和舉例

（一）器官特異性自身免疫病

組織器官的病理損害和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細(xì)胞所針對的某一器官。主要有慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合征（goodpasture syndrome）、尋常天皰瘡、類天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬變、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎等，其中常見者將分別于各系統(tǒng)疾病中敘述。

（二）系統(tǒng)性自身免疫病

由于抗原抗體復(fù)合物廣泛沉積于血管壁等原因?qū)е氯矶嗥鞴贀p害，稱系統(tǒng)性自身疫病。習(xí)慣上又稱之為膠原病或結(jié)締組織病，這是由于免疫損傷導(dǎo)致血管壁及間質(zhì)的纖維素樣壞死性炎及隨后產(chǎn)生多器官的膠原纖維增生所致。事實(shí)上無論從超微結(jié)構(gòu)及生化代謝看，膠原纖維大多并無原發(fā)性改變，以下簡述幾種常見的系統(tǒng)性自身免疫病。

1．系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）　是一種比較常見的系統(tǒng)性自身免疫病，具有以抗核抗體為主的多種自身抗體和廣泛的小動脈病變及多系統(tǒng)的受累。臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱，皮損（如面部蝶形紅斑）及關(guān)節(jié)、腎、肝、心漿膜等損害，以及全血細(xì)胞的減少。多見于年輕婦女，男女比為1：6～9，病程遷延反復(fù)，預(yù)后差。

病因與發(fā)病機(jī)制本病的病因和發(fā)病機(jī)制不明，目前的研究主要集中在以下三個面。

（1）免疫因素：患者體內(nèi)有多種自身抗體形成，提示B細(xì)胞活動亢進(jìn)是本病的發(fā)病基礎(chǔ)。周圍血中B細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)其增殖能力較正常強(qiáng)8～10倍。

（2）遺傳因素：遺傳因素與本病的關(guān)系表現(xiàn)為：①在純合子雙胎中有很高（69％）的一致性，②SLE患者家屬成員中發(fā)病的可能性明顯增加，③北美白人中SLe 與HLA DR2、DR3有關(guān)。這可能是由于位于HLA D區(qū)的免疫反應(yīng)基因（Ir）對抗原（包括自身抗原）所激發(fā)的免疫反應(yīng)的程度有調(diào)節(jié)作用的緣故。

（3）其他：非遺傳因素在啟動自身免疫反應(yīng)中亦起著一定的作用。這些因素包括：①藥物：鹽酸肼苯噠嗪（hydralazine）、普魯卡因酰胺（procainamide）等可引起SLE樣反應(yīng)。但停藥后常可自愈；②病毒：在實(shí)驗(yàn)動物NZB和NZB/WF1小鼠中的自發(fā)性SLE樣病中發(fā)現(xiàn)C型病毒感染，在腎小球中可檢出病毒抗原－抗體復(fù)合物。但在SLE病中病毒因素尚未能充分得到證實(shí)；③性激素對SLE的發(fā)生有重要影響，其中雄激素似有保護(hù)作用，而雌激素則似有助長作用，故患者以女性為多，特別多發(fā)生在生育年齡，病情在月經(jīng)和妊娠期加重。

自身抗體及組織損害機(jī)制本病患者體內(nèi)有多種自身抗體，95％以上病人抗核抗體陽性，可出現(xiàn)抗DNA（雙股、單股）、抗組蛋白、抗RNA－非組蛋白、抗核糖核蛋白（主要為Smith抗原）、抗粒細(xì) 胞、抗血小板、抗平滑肌等抗體，其中抗雙股DNA和抗Smith抗原具相對特異性，陽性率分別為60％和30％，而在其他結(jié)締組織病的陽性率，均低于 5％。

抗核抗體并無細(xì)胞毒性，但能攻擊變性或胞膜受損的粒細(xì)胞,一旦它與細(xì)胞核接觸，即可使胞核腫脹，呈均質(zhì)狀一片，并被擠出胞體，形成狼瘡（LE）小體，LE小體對中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞有趨化性（圖4-8），在補(bǔ)體存在時可促進(jìn)細(xì)胞的吞噬作用。吞噬了LE小體的細(xì)胞為狼瘡細(xì)胞（圖 4-9）。在組織中，LE小體呈圓或橢圓形，HE染色時蘇木素著色而藍(lán)染，故又稱蘇木素小體，主要見於腎小球或腎間質(zhì)。一般僅在20％的患者可檢見蘇木素小體，為診斷SLE的特征性依據(jù)。

SLE的組織損害與自身抗體的存在有關(guān)，多數(shù)內(nèi)臟病變是免疫復(fù)合物所介導(dǎo)（Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)），其中主要為DNA－抗DNA復(fù)合物所致的血管和腎小球病變，其次為特異性抗紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板自身抗體經(jīng)Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致相應(yīng)血細(xì)胞的損害和溶解，引起全貧血。

病變急性壞死性小動脈、細(xì)動脈炎是本病的基礎(chǔ)病變，幾乎存在于所有患者并累及全身各器官。活動期病變以纖維素樣壞死為主。慢性期血管壁纖維化明顯，管腔狹窄，血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤伴水腫及基質(zhì)增加。有時血管外膜纖維母細(xì)胞增生明顯，膠原纖維增多，形成洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)，以脾中央動脈的變化最為突出。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法可證實(shí)受累的血管壁中有免疫球蛋白、補(bǔ)體、纖維蛋白、DNA等存在，提示有抗原－抗體復(fù)合物機(jī)制的參與。

（1）腎：腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因。SLE病人幾乎均有不同程度的腎損害，約60％病便以狼瘡性腎炎為主要表現(xiàn).常見的類型有系膜增生型（10％～15％）、局灶增生型（10％～15％）、彌漫增生型（40％～50％）和膜型（10％～20％）。各型狼瘡性腎炎的病變，類同于相應(yīng)的原發(fā)性腎小球腎炎，各型病變間常有交叉，因此腎小球的病變呈多樣性，晚期可出現(xiàn)典型的硬化性腎炎的表現(xiàn)。腎炎病變的發(fā)生主要基于腎小球中免疫復(fù)合物的沉積，可位于系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮下。其中彌漫增生型狼瘡性腎炎中內(nèi)皮下大量免疫復(fù)合物的沉積，是SLE急性期的特征性病變。在彌漫增生型及膜型病例中，約半數(shù)病例在間質(zhì)及腎小管基膜上亦有免疫復(fù)合物沉積，因此腎小球病變和間質(zhì)的炎癥反應(yīng)在狼瘡性腎炎中十分明顯（圖4-10）。蘇木素小體的出現(xiàn)有明確的診斷意義。

紅斑性狼瘡花形細(xì)胞簇

圖4-8 紅斑性狼瘡花形細(xì)胞簇

游離的LE小體被多個粒細(xì)胞包圍，形成花形細(xì)胞族（采自 Dubois）

狼瘡細(xì)胞

圖4-9 狼瘡細(xì)胞

胞漿內(nèi)吞噬了兩個LE小體，胞核被擠在一邊

狼瘡性腎小球腎炎

圖4-10 狼瘡性腎小球腎炎

腎小球毛細(xì)血管叢節(jié)段性纖維素樣壞死，伴系膜細(xì)胞增生；間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤

（2）皮膚：約40％的SLE病人有明顯皮膚損害，以面部蝶形紅斑最為典型，亦可累及軀干和四肢。鏡下，表皮常有萎縮、角化過度、毛囊角質(zhì)栓形成、基底細(xì)胞液化，表皮和真皮交界處水腫，基度膜、小動脈壁和真皮的膠原纖維可發(fā)生纖維素樣壞死，血管周圍常有淋巴細(xì)胞浸潤。免疫熒光證實(shí)真皮與表皮交界處有IgG、 IgM及C3的沉積，形成顆粒或團(tuán)塊狀的熒光帶即“狼瘡帶”，可能是壞死上皮細(xì)胞釋出之抗原與血循環(huán)中彌散出來的抗核抗體等自身抗體形成的免疫復(fù)合物。狼瘡帶的出現(xiàn)對本病有診斷意義。

（3）心：大約半數(shù)病例有心臟受累，心瓣膜非細(xì)菌性疣贅性心內(nèi)膜炎（nonbacterial verrucous endocarditis或Libman-Sach　endocarditis）最為典型，敖生物常累及二尖瓣或三尖瓣，其特點(diǎn)為：大小自1mm至 3～4mm，數(shù)目單個或多個不等，分布極不規(guī)則，可累及瓣膜之前后面或心腔之內(nèi)膜或腱索（圖4-11）。鏡下，贅生物由纖維蛋白和壞死碎屑及炎癥細(xì)胞構(gòu) 成，根部基質(zhì)發(fā)生纖維素樣壞死，伴炎細(xì)胞浸潤，后期發(fā)生機(jī)化。

紅斑性狼瘡的心瓣膜疣狀心內(nèi)膜炎

圖4-11 紅斑性狼瘡的心瓣膜疣狀心內(nèi)膜炎

二尖瓣上有疣狀贅生物形成

（4）關(guān)節(jié)：90％以上的病例有不同程度的關(guān)節(jié)受累。滑膜充血水腫，有較多單個核細(xì)胞浸潤。于緊接上皮淺表部位的結(jié)締組織可出現(xiàn)灶性纖維素樣壞死，但很少侵犯關(guān)節(jié)軟骨等深部組織，因此極少引起關(guān)節(jié)畸形。

（5）肝：約25％的病例可出現(xiàn)肝損害，稱狼瘡性肝炎。可表現(xiàn)為匯管區(qū)及匯管區(qū)周圍的單個核細(xì)胞浸潤及附近肝細(xì)胞的碎屑狀壞死等慢性活動性肝炎的典型病變。亦可僅有少量散在分布的小灶性壞死等輕微病變。

（6）脾：體積略增大，包膜增厚，濾泡增生頗常見。紅髓中有多量漿細(xì)胞，內(nèi)含IgG、IgM，最突出的變化是小動脈周圍纖維化，形成洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)（圖4-12）。

紅斑性狼瘡之脾病變

圖4-12 紅斑性狼瘡之脾病變

脾小體中央細(xì)動脈壁呈洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)

（7）淋巴結(jié)：全身淋巴結(jié)均有不同程度的腫大，竇內(nèi)皮增生。其中較多的漿細(xì)胞,小血管變化與脾所見相同。

2．口眼干燥綜合征　口眼干燥綜合癥（Sjǒgren syndrome）臨床上表現(xiàn)為眼干、口干等特征，乃唾液腺、淚腺受免疫損傷所致。本病可單獨(dú)存在，也可與其他自身免疫病同時存在，后者最常見的是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE等。病變主要累及唾液腺及淚腺，其他外分泌腺包括呼吸道、消化道腺體也可受累。

唾液腺的組織學(xué)病變主要表現(xiàn)為腺管周圍大量炎細(xì)胞浸潤，主要是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，有時可形成淋巴濾泡并有生發(fā)中心形成。伴腺管上皮增生，引起管腔阻塞。病變晚期腺泡萎縮、纖維化，為脂肪組織所替代。個別病例浸潤的淋巴細(xì)胞形成淋巴瘤樣結(jié)構(gòu)。由于唾液腺的破壞而引起口腔粘膜干裂及潰瘍形成。

淚腺的類似病變可導(dǎo)致角膜上皮干燥、炎癥及潰瘍形成。呼吸道、消化道受累可導(dǎo)致相應(yīng)的鼻炎、喉炎、支氣管炎、肺炎及萎縮性胃炎。在腎可發(fā)生間質(zhì)性腎炎，腎小管周圍大量單個核細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致腎小管萎縮、纖維化，因腎小管功能損害而引起腎小管性酸中毒、磷酸鹽尿等頗常見。

淋巴結(jié)腫大并有增生性變化，核分裂多，故又名假性淋巴瘤。值得提出的是本病患者發(fā)生惡生淋巴瘤的機(jī)會較正常人高40倍。

發(fā) 病機(jī)制本病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。由于常伴發(fā)SLE和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，提示本病的發(fā)生與免疫性損傷有關(guān)。患者B細(xì)胞功能過度，表現(xiàn)為多克隆高球蛋白血癥和類風(fēng)濕因子（RF）、抗核抗體、冷球蛋白及抗唾液腺抗體的形成。近年來并發(fā)現(xiàn)兩種特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗體，分別命名為抗SS－B和SS－A，在本病有很高的陽性率（60％、70％），對本病的診斷有參考價值。病灶處有大量B及T細(xì)胞浸潤，后者大部分為T輔助細(xì)胞，也有一部分為T殺傷細(xì)胞，提示亦有細(xì)胞免疫機(jī)制的參與。

3．類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎　詳見骨關(guān)節(jié)疾病章。

4．硬皮病　硬皮病（scleroderma）又名進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥（progressive systemic sclerosis），以全身許多器官間質(zhì)過度纖維化為其特征。95％以上的患者均有皮膚受累的表現(xiàn)；但橫紋肌及許多器官（消化道、肺、腎、心等）受累是本病主要損害所在，病變嚴(yán)重者可導(dǎo)致器官功能衰竭，威脅生命。

病因和發(fā)病機(jī)制本病病因不明，其發(fā)病可能與以下因素有關(guān)：

（1）膠原合成增加：體外培養(yǎng)證實(shí)，患者纖維母細(xì)胞合成膠原的能力明顯高于正常人，合成超過降解，導(dǎo)致大量膠原纖維的積集；

（2）Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)：在皮膚病變中有T細(xì)胞浸潤，所分泌的淋巴因子及其刺激巨噬細(xì)胞分泌的因子可刺激纖維母細(xì)胞大量合成膠原；

（3）自身抗體：50％患者有輕度高丙種球蛋白血癥及多種自身抗體，包括RF，抗平滑肌抗體，抗核抗體等，可能由于抗原抗體免疫復(fù)合物的沉積或內(nèi)皮細(xì)胞毒的作用，造成小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血栓形成、管壁纖維化、管腔狹窄，導(dǎo)致組織缺氧而引起纖維間質(zhì)增生。

【病變】

（1）皮膚：病變由指端開始，向心性發(fā)展，累及前臂、肩、頸、臉，使關(guān)節(jié)活動受限。早期受累的皮膚發(fā)生水腫，質(zhì)韌。鏡下，主要表現(xiàn)為小血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、基膜增厚、管腔部分阻塞，間質(zhì)水腫，膠原纖維腫脹，嗜酸性增強(qiáng)。隨著病變的發(fā)展，真皮中膠原纖維明顯增加，并與皮下組織緊密結(jié)合，表皮萎縮變平，黑色素增加，釘突和附屬器萎縮消失,小血管增厚、玻璃樣變。晚期手指細(xì)而呈爪狀、關(guān)節(jié)活動受限，有時指端壞死甚或脫落，面部無表情呈假面具狀。

（2）消化道：約有1/2患者消化道受累，粘膜上皮萎縮，固有層、粘膜下層、肌層為大量膠原纖維所取代，血管周單個核細(xì)胞浸潤。病變以食管下2/3段最嚴(yán)重，管腔狹窄，缺乏彈性。小腸、結(jié)腸也可受累。臨床上出現(xiàn)吞咽困難、消化不良等癥狀。

（3）腎：葉間小動脈病變最為突出，表現(xiàn)為內(nèi)膜粘液樣變性，伴內(nèi)皮細(xì)胞增生及隨后的管壁纖維化、管腔明顯狹窄，部分病例并有細(xì)動脈纖維素樣壞死。臨床上可出現(xiàn)高血壓，與惡性高血壓腎病變難以區(qū)別。約50％患者死于腎功能衰竭。

（4）肺：彌漫性間質(zhì)纖維化，肺泡擴(kuò)張、胞泡隔斷裂，形成囊樣空腔，本病是造成蜂窩肺的重要原因之一。

5．結(jié)節(jié)性多動脈炎　結(jié)節(jié)性多動脈炎（polyarteritis nodosa）是全身動脈系統(tǒng)的疾病，表現(xiàn)為中小動脈壁的壞死性炎癥。患者以青年人為多，有時也可發(fā)生在兒童及老人、男女之比為2～3:1。

病變各系統(tǒng)或器官的中小動脈均可受累，其中以腎（85％）、心（75％）、肝（65％）、消化道（50％）最為常見。此外，胰、睪丸、骨骼肌、神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚也可受累。

病變多呈節(jié)段性，以血管分叉處最為常見。內(nèi)眼觀，病灶處形成直徑約2～4mm的灰白色小結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)之間的血管壁外觀正常。鏡下，急性期表現(xiàn)為急性壞死炎癥，病變從內(nèi)膜和中膜內(nèi)層開始，擴(kuò)展至管壁全層及外膜周圍，纖維素樣壞死頗為顯著，伴炎細(xì)胞浸潤（圖4-13）尤以嗜酸性及中性粒細(xì)胞為多，繼而有血栓形成。以后的進(jìn)展是纖維增生，管壁呈結(jié)節(jié)性增厚，管腔機(jī)化阻塞和明顯的動脈周圍纖維化。值得注意的是早期炎性壞死變化及后期膠原化可同時存在。病變的主要后果是缺血性損害和梗死形成。

結(jié)節(jié)性多動脈炎

圖4-13 結(jié)節(jié)性多動脈炎

兩個動脈壁的各層都有炎性細(xì)胞浸潤，外膜尤為顯著。中膜發(fā)生纖維素樣壞死

本病病變分布廣泛，臨床表現(xiàn)變異多端，患者常有低熱、乏力、粒細(xì)胞增多以及多系統(tǒng)受累的癥狀，如血尿、腎功能衰竭、高血壓、腹痛、腹瀉、黑糞及周圍神經(jīng)炎等。病程快慢不一，經(jīng)免疫抑制治療，55％患者可存活。

病因與發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制不明，動物實(shí)驗(yàn)提示，體液因素在本病的發(fā)生中起著重要作用。免疫熒光技術(shù)證實(shí)，人結(jié)節(jié)性多動脈炎血管壁中有免疫球蛋白和補(bǔ)體，有些還有HBsAg，約50％患者血清HBsAg或抗HBs陽性。

6．Wegener肉芽腫病　 Wegener肉芽腫病是一種少見病，具有以下特點(diǎn)：①小血管急性壞死性脈管炎，可累有各器官的血管，以呼吸道、腎、脾最常受累。表現(xiàn)為小動脈、小靜脈管壁的纖維素樣壞死，伴彌漫性中性和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤；②呼吸道肉芽腫性壞死性病變，可累及口、鼻腔、鼻旁竇、喉、氣管、支氣管和肺。病變?yōu)橛纱罅糠e集的單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及少量多核巨細(xì)胞、類上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞組成的肉芽腫，中央可陷于成片凝固性壞死。肉眼常形成明顯的腫塊，表面則因壞死潰破而有潰瘍形成；③壞死性腎小球腎炎，表現(xiàn)為在局灶性或彌漫增生性腎小球腎炎的基礎(chǔ)上，有節(jié)段性毛細(xì)血管袢的纖維素樣壞死，血栓形成，如未經(jīng)治療可發(fā)展為快速進(jìn) 行性腎炎，病程兇險，出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能衰竭。

本病的病因不明，由于有明顯的血管炎，并于局部可檢得免疫球蛋白和補(bǔ)體，提示其發(fā)病與Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。但呼吸道出現(xiàn)的肉芽腫和壞死性病變，又提示可能與Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，臨床上應(yīng)用細(xì)胞毒藥物大多能使本病緩解。