病理學/肝硬變
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肝硬變（liver cirrhosis）是一種常見的慢性肝病，可由多種原因引起。肝細胞彌漫性變性壞死，繼而出現纖維組織增生和肝細胞結節狀再生，這三種改變反復交錯進行，結果肝小葉結構和血液循環途徑逐漸被改建，使肝變形、變硬而形成肝硬變。本病早期可無明顯癥狀，后期則出現一系列不同程度的門靜脈高壓和肝功能障礙。
肝硬變按病因分類為：病毒肝炎性、酒精性、膽汁性、隱源性肝硬變。按形態分類為：小結節型、大結節型、大小結節混合型及不全分隔型肝硬變（為肝內小葉結構尚未完全改建的早期硬變）。我國常用的分類是結合病因及病變的綜合分類，分為：門脈性、壞死后性、膽汁性、淤血性、寄生蟲性和色素性肝硬變等。以上除壞死后性相當于大結節及大小結節混合型外，其余均相當于小結節型。其中門脈性肝硬變最常見，其次為壞死后性肝硬變。其它類型較少。
（一）門脈性肝硬變
門脈性肝硬變（portal cirrhosis），舊稱雷奈克（Laennec）肝硬變，相當于小結節型肝硬變。為各型肝硬變中最常見者。本病在歐美因長期酗酒者引起多見（酒精性肝硬變），在我國及日本，病毒性肝炎則可能是其主要原因（肝炎后肝硬變）。
【病因和發病機制】
1．病毒性肝炎慢性病毒性肝炎，尤以乙型慢性活動性肝炎是肝硬變的主要原因，其中大部分發展為門脈性肝硬變。在肝硬變患者肝內常顯HBsAg陽性。其陽性率高達76.7％。另外，近年明確的丙型肝炎，大部可轉為慢性，由慢性活動性肝炎轉為肝硬變者達35％。
2．慢性酒精中毒在歐美國家因長期酗酒引起的肝硬變可占總數的40％～50％。
3．營養缺乏此項因素作為肝硬變的原因尚有爭議。動物實驗表明，飼喂缺乏膽堿或蛋氨酸食物的動物，可經過脂肪肝發展為肝硬變。
4．毒物中毒某些化學毒物對肝有破壞作用，長期作用可引起肝硬變。臨床上偶有因含砷的殺蟲劑、辛可芬、四氯化碳、黃磷等慢性中毒引起肝硬變的報告。
上述各種因素首先引起肝細胞脂肪變、壞死及炎癥等，以后在壞死區發生膠原纖維增生。后者主要來自增生的纖維母細胞、局部的貯脂細胞及因肝細胞壞死，局部的網狀纖維支架塌陷，網狀纖維融合形成膠原纖維（無細胞硬化）。初期增生的纖維組織雖形成小的條索但尚未互相連接形成間隔而改建肝小葉結構時，稱為肝纖維化。為可復性病變，如果病因消除，纖維化尚可被逐漸吸收。如果繼續進展，小葉中央區和匯管區等處的纖維間隔互相連接，終于使肝小葉結構和血液循環被改建而形成肝硬變（圖10-43）。
圖10-43門脈性肝硬變假小葉形成過程示意圖
【病變】
肉眼觀，早、中期肝體積正常或略增大，質地正常或稍硬。后期肝體積縮小，重量減輕，由正常的1500g減至1000g以下。肝硬度增加，表面呈顆粒狀或小結節狀，大小相仿，最大結節直徑不超過1.0cm（圖10-44）。切面見小結節周圍為纖維組織條索包繞。結節呈黃褐色（脂肪變）或黃綠色（淤膽）彌漫分布于全肝。
圖10-44 門脈性肝硬變
肝縮小變硬，表面呈彌漫的細顆粒狀
鏡下，正常肝小葉結構被破壞，由廣泛增生的纖維組織將肝小葉分割包繞成大小不等、圓形或橢圓形肝細胞團，即假小葉（圖10-45）。假小葉內肝細胞索排列紊亂，小葉中央靜脈缺如、偏位或有兩個以上，有時還可見被包繞進來的匯管區。再可見再生的肝細胞結節（也可形成假小葉），其特點是肝細胞排列紊亂，胞體較大，核大染色較深，常出現雙核肝細胞。增生的纖維組織常壓迫、破壞細小膽管，引起小膽管內淤膽。此外，還可見到新生的細小膽管和無管腔的假膽管（已用角蛋白單克隆抗體免疫組化技術證明，假膽管來源于膽管上皮）。
圖10-45 門脈性肝硬變
圖中央的肝細胞團由增生的結締組織所包繞，為一個典型的假小葉
由于上述的肝細胞壞死、纖維組織增生和假小葉形成，相應地破壞并改建肝內肝血管系統，導致異常吻合枝的形成和血管網的減少。
【臨床病理聯系】
1．門脈高壓癥是由于肝內血管系統在肝硬變時被破壞改建引起：①由于假小葉形成及肝實質纖維化的壓迫使小葉下靜脈（竇后）、小葉中央靜脈及肝靜脈竇受壓，致門靜脈的回流受阻。②肝動脈與門靜脈間形成異常吻合支（圖10-46），壓力高的動脈血流入門靜脈，使后者壓力增高。
圖10-46 肝硬變時肝內血液循環變化示意圖
正常時肝內血液循環 肝硬變時肝內血管異常吻合
門脈壓升高，胃、腸、脾等器官的靜脈血回流受阻。晚期因代償的調，臨床出現：①脾腫大（splenomegaly），重量多在500g以下，少數可達800～1000g。鏡下，紅髓內有含鐵血黃素沉著及纖維組織增生，形成黃褐色的含鐵結節。②胃腸淤血，粘膜淤血、水腫，致患者食欲不振，消化不良。③腹水（ascites），在晚期出現，在腹腔內聚積大量淡黃色透明液體（漏出液）。腹水形成原因主要有：由于小葉中央靜脈及小葉下靜脈受壓，肝竇內壓上升，液體自竇壁漏出，部分經肝被膜漏入腹腔；肝細胞合成白蛋白功能降低，導致低蛋白血癥，使血漿膠體滲透壓降低；肝滅能作用降低，血中醛固酮、抗利尿素水平升高，引起水、鈉潴留。④側支循環形成，門靜脈壓升高使部分門靜脈血經門體靜脈吻合枝繞過肝直接回心（圖10-47）。主要的側支循環和合并癥如：食管下段靜脈叢曲張，如破裂可引起大嘔血，是肝硬變患者常見的死因之一；直腸靜脈叢曲張，破裂常發生便血，長期便血可引起貧血；臍周圍靜脈網曲張，臨床上出現“海蛇頭”（caput medusae）現象。
圖10-47 肝硬變時側支循環模式圖
2．肝功能不全由于肝實質長期反復受破壞，引起肝功能障礙。主要表現有：①睪丸萎縮，男子乳房發育癥（可能因肝對雌激素滅能作用減弱）；②蜘蛛狀血管痣，為出現于體表的小動脈末梢擴張，也可能與體內雌激素過多有關；③出血傾向，患者有鼻衄、牙齦出血、粘膜、漿膜出血及皮下淤斑等。主要由于肝合成凝血因子及纖維蛋白原減少及脾腫大、功能亢進加強了對血小板的破壞；④肝細胞性黃疸，因肝細胞壞死，膽汁淤積而來，多見于肝硬變晚期；⑤肝性腦病（肝昏迷），是晚期肝功能衰竭引起的一種神經精神綜合征，主要由于腸內含氮物質不能在肝內解毒而引起的氨中毒，為肝硬變患者常見的死因之一。
【結局】
肝硬變時肝組織已被增生的纖維組織改建，不易從形態結構上完全恢復正常，但是由于肝有強大代償能力，只要及時治療，常使疾病處于相對穩定狀態，可維持相當長時期。此時肝細胞的變性、壞死基本消失，纖維母細胞的增生也可停止。但如病變持續進行，發展到晚期，肝功能衰竭，患者可因肝昏迷而死亡。此外，常見的死因還有食管下段靜脈叢破裂引起的上消化道大出血，合并肝癌及感染等。
（二）壞死后性肝硬變
壞死后性肝硬變（postnecrotic cirrhosis），相當于大結節型肝硬變和大小結節混合型肝硬變，是在肝實質發生大片壞死的基礎上形成的。
【病因】
1．肝炎病毒感染 現知大部為HBV感染，也有HBV與HDV復合感染。VEV的感染多在孕婦。患者多患亞急性重型肝炎，病程遷延數月至一年以上，則逐漸形成壞死后性肝硬變。另外，慢性活動性肝炎反復發作并且壞死嚴重時，也可引起。
2．藥物及化學物質中毒。
【病變】
肉眼觀，肝體積縮小，重量減輕，質地變硬。表面有較大且大小不等的結節，最大結節直徑可達6cm。由于形成大小不等的結節常使肝變形（圖10-48），肝左葉明顯萎縮，右葉相對肥大隆起。
圖10-48 壞死后性肝硬變
肝體積縮小，表面有大小不等的粗大結節
鏡下，肝小葉呈灶狀、帶狀甚至整個小葉壞死，代之以纖維組織增生，形成間隔，將原來的肝小葉分割為大小不等的假小葉。假小葉內肝細胞常有不同程度的變性和膽色素沉著。假小葉間的纖維間隔較寬闊且厚薄不均，其中炎性細胞浸潤、小膽管增生均較顯著，這些均與門脈型硬變不同。但本型病情進展較慢，病程較久者在病變上亦不易與門脈性硬變鑒別。
較高。
（三）膽汁性肝硬變
膽汁性肝硬變（billiary cirrhosis）是因膽道阻塞淤膽而引起的肝硬變，較少見，可分為繼發性與原發性兩類。原發性者更為少見。
1．繼發性膽汁性肝硬變
病因：常見的原因為膽管系統的阻塞，如膽石、腫瘤（胰頭癌、Vater壺腹癌）等對肝外膽道的壓迫，引起狹窄及閉鎖。在兒童患者多因肝外膽道先天閉鎖，其次是總膽管的囊腫、囊性纖維化（cystic fibrosis）等。膽道系統完全閉塞6個月以上即可引起此型肝硬變。
病變：肝體積常增大，表面平滑或呈細顆粒狀，硬度中等。肝外觀常被膽汁染成深綠或綠褐色。
鏡下，肝細胞胞漿內膽色素沉積，肝細胞因而變性壞死。壞死肝細胞腫大，胞漿疏松呈網狀、核消失，稱為網狀或羽毛狀壞死。毛細膽管淤膽、膽栓形成。膽汁外溢充滿壞死區，形成“膽汁湖”。匯管區膽管擴張及小膽管增生。纖維組織增生使匯管區變寬、伸長，但在較長時期內并不侵入肝小葉內。故小葉的改建遠較門脈性及壞死后性肝硬變為輕。伴有膽管感染時則見匯管區及增生的結締組織內有多量中性粒細胞浸潤甚至微膿腫形成。
2．原發性膽汁性肝硬變本病又稱慢性非化膿性破壞性膽管炎。很少見，多發生于中年以上婦女，男性患者不超過10％。臨床表現為長期梗阻性黃疸、肝大和因膽汁刺激引起的皮膚瘙癢等。但肝內外的大膽管均無明顯病變。本病還常伴有高脂血癥和皮膚黃色瘤。
病因：不明，一般認為，可能與服用某些藥物誘發肝膽管損傷及自向免疫反應有關。
病變：早期匯管區小葉間膽管上皮空泡變性及壞死并有淋巴細胞浸潤，其后則有纖維組織的增生及膽小管的破壞、增生并出現淤膽現象。匯管區增生的纖維組織進而侵入肝小葉內，形成間隔，分割小葉最終發展為肝硬變。在匯管區有時可見銅的沉積，系因淤膽造成銅的腸肝循環障礙所致。
（四）其它類型肝硬變
淤血性肝硬變本病見于慢性充血性心力衰竭。長期淤血缺氧，使肝小葉中央區肝細胞陷于萎縮、壞死，最后纖維化。如淤血持續存在，進而形成纖維條索分割肝小葉而形成肝硬變。
色素性肝硬變 多見于血色病（hemochromatosis）患者，由于肝內有過多的含鐵血黃素沉著而形成。
寄生蟲性肝硬變 主要見于慢性血吸蟲病（詳見寄生蟲病）。
參考
 酒精性肝病 | 藥物性肝損傷  |
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