生物化學(xué)與分子生物學(xué)/血紅素的生物合成
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成熟紅細(xì)胞中，血紅蛋白(hemoglolin,Hb)占紅細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)總量的95%，它是血液運(yùn)輸O2的最重要物質(zhì)，和CO2的送輸亦有一定關(guān)系。血紅蛋白是由4個(gè)亞基組成的四聚體，每一亞基由一分子珠蛋白(globin)與一分子血紅素(heme)締合而成。由于珠蛋白的生物合成與一般蛋白質(zhì)相同，因此本節(jié)重點(diǎn)介紹血紅素的生物合成。
血紅素也是其它一些蛋白質(zhì)，如肌紅蛋白(myoglobin)，過(guò)氧化氫酶(catalase)，過(guò)氧化物酶(peroxidase)等的輔基。因而，一般細(xì)胞均可合成血紅素，且合成通路相同。在人紅細(xì)胞中，血紅素的合成從早動(dòng)紅細(xì)胞開(kāi)始，直到網(wǎng)織紅細(xì)胞階段仍可合成。而成熟紅細(xì)胞不再有血紅素的合成。
(一)血紅素的合成通路(過(guò)程)
血紅素合成的基本原料是甘氨酸、琥珀酰輔酶A及Fe＋＋。合成的起始和終末過(guò)程均在線粒體，而中間階段在胞液中進(jìn)行。合成過(guò)程分為如下四個(gè)步驟：
1.δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-aminplevulinicacid,ALA)的生成：在線粒體中，首先由甘氨酸和琥珀酰輔酶A在ALA合成酶(ALa synthetase)的催化下縮合生成ALA。ALA合成酶由兩個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基分子量為60，000。其輔酶為磷酸吡哆醛。此酶為血紅素合成的限速酶，受血紅素的反饋抑制。
2.卟膽原的生成：線粒體生成的ALA進(jìn)入胞液中，在ALA脫水酶(ALa dehydrase)的催化下，二分子ALA脫水縮合成一分子卟膽原(prophobilinogen,PBG)。ALA脫水酶由八個(gè)亞基組成，分子量為26萬(wàn)。為含巰基酶。
3.尿卟啉原和糞卟啉原的生成：在胞液中，四分子PBG脫氨縮合生成一分子尿卟啉原Ⅲ(uroporphyrinogen Ⅲ，UPG Ⅲ)。此反應(yīng)過(guò)程需兩種酶即尿卟啉原合酶(uroporphyrinogen synthetase)又稱(chēng)卟膽原脫氨酶(PBGdeaminase)和尿卟啉原Ⅲ同合酶(uroporphyrinogenⅢ cosynthase)。首先，PBG在尿卟啉原合酶作用下，脫氨縮合生成線狀四吡咯。再由尿卟啉原Ⅲ同合酶催化，環(huán)化生成尿卟啉原Ⅲ。無(wú)尿卟啉原Ⅲ同合酶時(shí)，線狀四吡咯可自然環(huán)化成尿卟啉原Ⅰ(UPG-Ⅰ)，兩種尿卟啉原的區(qū)別在于：UPGⅠ第7位結(jié)合的是乙酸基，第8位為丙酸基；而UPg Ⅲ則與之相反，第7位是丙酸基，第8位是乙酸基。正常情況下UPG－Ⅲ與UPG－Ⅰ為10000：1。
式中A代表乙酸基，P代表丙酸基
尿卟啉原Ⅲ進(jìn)一步經(jīng)尿卟啉原Ⅲ脫羧酶催化，使其四個(gè)乙酸基(A)脫羧變?yōu)榧谆?M)，從而生成糞卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ，CPG Ⅲ)。
4.血紅素的生成：胞液中生成的糞卟啉原Ⅲ再進(jìn)入線粒體中，在糞卟啉原氧化脫羧酶作用下，使2、4位的丙酸基(P)脫羧脫氫生成乙烯基(V)，生成原卟啉原IX。再經(jīng)原卟啉原IX氧化酶催化脫氫，使連接4個(gè)吡咯環(huán)的甲烯基氧化成甲炔基，生成原卟啉IX。最后在亞鐵螯合酶(ferrochelatase)催化下和Fe2＋結(jié)合生成血紅素。(圖10-18)。
A.乙酸基 P.丙酸基 M.甲基 V.乙烯基
圖10-18 血紅素的生物合成及其調(diào)節(jié)
血紅素生成后從線粒體轉(zhuǎn)入胞液，與珠蛋白結(jié)合而成為血紅蛋白。正常成人每天合成6克Hb，相當(dāng)于合成210mg血紅素。
(二)血紅素合成的調(diào)節(jié)
血紅素的合成受多種因素的調(diào)節(jié)，其中主要是調(diào)節(jié)ALA的生成。
1.ALA合成酶 血紅素合成酶系中，ALA合成酶是限速酶，其量最少。血紅素對(duì)此酶有反饋抑制作用。目前認(rèn)為，血紅素在體內(nèi)可與阻遏蛋白結(jié)合，形成有活性的阻遏蛋白，從而抑制ALA合成酶的合成。此外，血紅素還具有直接的負(fù)反饋調(diào)節(jié)ALA合成酶活性的作用。實(shí)驗(yàn)表明，血紅素濃度為5×10-6M時(shí)便可抑制ALA合成酶的合成，濃度為10-5～10-4M時(shí)則可抑制酶的活性。正常情況下血紅素生成后很快與珠蛋白結(jié)合，但當(dāng)血紅素合成過(guò)多時(shí)，則過(guò)多的血紅素被氧化為高鐵血紅素(hematin)，后者是ALA合成酶的強(qiáng)烈抑制劑，而且還能阻遏ALA合成酶的合成。
雄性激素——睪丸酮在肝臟5β-還原酶作用下可生成5β-氫睪丸酮，后者可誘導(dǎo)ALA合成酶的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血紅素的生成。某些化合物也可誘導(dǎo)ALA合成酶，如巴比妥、灰黃霉素等藥物，能誘導(dǎo)ALA合成酶的合成。
2.ALA脫水酶與亞鐵螯合酶：ALA脫水酶和亞鐵螯合酶對(duì)重金屬敏感，如鉛中毒可抑制這些酶而使血紅素合成減少。
3.造血生長(zhǎng)因子：目前已發(fā)現(xiàn)多種造血生長(zhǎng)因子，如多系(multi)一集落刺激因子，中性粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF)、白細(xì)胞介素3(IL－3)，及促紅細(xì)胞生成素等。其中促紅細(xì)胞生成素(erythropoiefin,EPO)在紅細(xì)胞生長(zhǎng)，分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。人EPO基因位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂21區(qū)，由4個(gè)內(nèi)含子和5個(gè)外顯子組成。所編碼的多肽由193個(gè)氨基酸殘基組成。在分泌過(guò)程中經(jīng)水解去除信號(hào)肽，成為166個(gè)氨基酸的成熟肽。分子量為18398。EPO為一種糖蛋白，由多肽和糖基兩部分組成，總分子量為34000。糖基在Epo合成后分泌及生物活性方面均有重要作用。成人血清Epo主要由腎臟合成，胎兒和新生兒主要由肝臟合成。當(dāng)循環(huán)血液中紅細(xì)胞容積減低或機(jī)體缺氧時(shí)，腎分泌Epo增加。Epo可促進(jìn)原始紅細(xì)胞的增殖和分化、加速有核紅細(xì)胞的成熟，并促進(jìn)ALA合成酶生成，從而促進(jìn)血紅素的生成。
此外鐵對(duì)血紅素的合成有促進(jìn)作用。而血紅素又對(duì)珠蛋白的合成有促進(jìn)作用。
血紅素合成代謝異常而引起卟啉化合物或其前身體的堆積，稱(chēng)為卟啉癥(porphyria)。先天性紅細(xì)胞生成性卟啉癥(congenitalerythropoietic porphyria)是由于先天性缺乏尿卟啉原Ⅲ同合酶，而使線狀四吡咯向尿卟啉原Ⅲ的轉(zhuǎn)變受阻，致使尿卟啉原Ⅰ生成增多。病人尿中有大量尿卟啉Ⅰ和糞卟啉Ⅰ出現(xiàn)。
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