特發(fā)性尿鈣增多癥
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特發(fā)性尿鈣增多癥(idiopathic hypercalciuria，IH)是一種病因未完全明了的尿鈣增多并伴有尿路結石，而血鈣正常的疾病。1953年，Albright首先報道一組原因不明的腎結石伴血鈣正常，而尿鈣排泄增加，被命名為特發(fā)性尿鈣增多癥。
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特發(fā)性尿鈣增多癥的病因
(一)發(fā)病原因
本病病因不甚明了。因有明顯家族性遺傳傾向，可能與常染色體顯性遺傳缺陷有關。所致的基因突變而引起多種物質轉運異常，尤其是維生素D代謝紊亂有關。維生素D代謝紊亂可引起腸吸收鈣亢進、腎小管重吸收鈣功能障礙或腸道和腎小管均有功能障礙，而致尿鈣增多;此外，飲食與環(huán)境因素也與發(fā)病有關。
(二)發(fā)病機制
本病有明顯家族性遺傳傾向，發(fā)病機制與常染色體顯性遺傳和基因突變有關。利用家系分析，限制性片段長度多態(tài)性和微衛(wèi)星灶DNA多態(tài)性分析的方法發(fā)現(xiàn)病變基因位于人類染色體Xpll.22，編碼腎小管上皮細胞膜的氯離子通道蛋白CLC-5。CLC-5與細胞重吸收小分子量蛋白質形成內吞囊泡有關。基因突變后，使其通道結構異常，氯離子跨囊泡膜內流受阻，囊泡酸化障礙，影響蛋白質重吸收，出現(xiàn)小分子蛋白尿，同時囊泡不能酸化，影響到細胞膜表面受體再循環(huán)，繼而引起多種物質轉運異常。本病高尿鈣產(chǎn)生的原因有：
1.腎小管重吸收鈣離子功能缺陷又稱腎漏出鈣過多(腎漏型) 腎小管對某種調節(jié)蛋白重吸收減少或管腔膜上參與鈣離子轉運的蛋白通道再循環(huán)障礙時，使原尿中鈣離子重吸收減少，引起尿鈣增加，血鈣減少。由于血鈣減少，刺激甲狀旁腺分泌PTH增加，同時維生素D活性產(chǎn)物合成增加，使血鈣保持正常水平。腎小管對磷重吸收減少，腎性失磷引起繼發(fā)性低磷血癥，反饋作用使1，25(OH)2D3合成增加，使腸鈣吸收亢進并維持血鈣正常。空腸對鈣離子吸收增加，也使可濾過鈣離子增加，進一步增加尿鈣的排泄。
2.空腸轉運吸收鈣增加又稱腸鈣吸收亢進(吸收型) 主要由于空腸對鈣選擇性吸收過多，使血鈣升高致腎小球濾過鈣增多，繼發(fā)性尿鈣排出過高;另為甲狀旁腺分泌功能抑制，使腎小球超濾負荷增加，而腎小管重吸收鈣離子減少，引起尿鈣增多，吸收增加的鈣離子由尿中排出，所以血鈣不升高并可維持正常。此型機制不明，有人認為系維生素D調節(jié)障礙。
特發(fā)性尿鈣增多癥的癥狀
本病早期較隱匿，可僅表現(xiàn)為小分子蛋白尿，蛋白質相對分子量一般小于4萬道爾頓，其中主要成分為β2-微球蛋白，視黃醇結合蛋白，α1-微球蛋白和溶菌酶等小管標志蛋白。24h尿蛋白量兒童大多在1g以下，成人為0.5～2.0g。至成人期可出現(xiàn)腎石癥，腎鈣質沉著和漸進性腎功不全。
本病患者多因尿路結石引起血尿和腎絞痛、尿路感染及膀胱激惹癥狀(尿頻、尿急、尿痛)、排尿困難綜合征、腹痛、腰痛及遺尿等，并有多飲、煩渴、多尿、尿沉淀多呈白色，少數(shù)可發(fā)展為慢性腎功能衰竭。
1.血尿蛋白尿 在各年齡組均可見肉眼血尿或鏡下血尿，一般認為系鈣結晶引起尿路損傷所致。此種血尿屬于正常紅細胞形態(tài)血尿(即非腎小球性血尿)。而且血尿是小兒IH最常見表現(xiàn)，血尿可為一過性，亦可呈持續(xù)性。蛋白尿一般為輕、中度，分子量較小，其中主要成分為β-微球蛋白、視黃醇結合蛋白，α-微球蛋白等。
2.尿路結石 成人IH表現(xiàn)尿石者明顯高于小兒，有報告成人尿石癥伴IH者達40%～60%，而小兒尿石中僅2%～5%是由IH所致。此類結石多由草酸鈣或磷酸鈣形成，發(fā)生年齡早與非IH引起者，如不及時治療可發(fā)展成梗阻性腎病。
3.其他表現(xiàn) 還可以出現(xiàn)腎性糖尿，氨基酸尿，尿酸尿等近端腎小管功能障礙的表現(xiàn)。由于鈣從尿中大量丟失，體內長期呈負鈣平衡，少數(shù)病人可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，患者可發(fā)生關節(jié)痛、骨質疏松、骨折、畸形和維生素D缺乏病，少數(shù)病人表現(xiàn)身材矮小、體重不增、肌無力等。
根據(jù)上述臨床特征，尿鈣增高而血鈣正常是本病診斷的重要依據(jù)，明確診斷還要依據(jù)試驗室的相關檢查和排除其他尿鈣增多的原因。
1.臨床特點 對原因不明的單純的血尿患者，應詢問家族有無尿結石史。對臨床表現(xiàn)尿路感染以及尿路結石相應癥狀的患者，應收集24h尿并測定尿鈣(Uca)和尿肌酐(Ucr);如果尿鈣>每天0.1mmol/kg(>每天4mg/kg)，就應測定Uca/Ucr的比率，此比值若>0.21可初步診斷本病。
2.尿檢特點 尿分析可有鏡下血尿，尿白細胞增多，無蛋白尿或僅輕度蛋白尿，無管型尿。可見草酸鈣和(或)磷酸鹽結晶，尿pH測定有助于鑒別分析尿結晶的性質。小兒可表現(xiàn)尿濃縮功能受損。
3.鈣負荷試驗 有條件者可作鈣負荷試驗，以鑒別是吸收型還是腎漏型。低鈣飲食試驗為每天攝入鈣小于300mg，共3天，第4天2 h尿鈣量仍然高于正常人時有診斷意義。近年有作者認為口服鈣負荷試驗無助于預期腎石病，不推薦用這項試驗作為兒童高鈣尿癥的常規(guī)診斷評估，除非血清甲狀旁腺激素濃度升高。另有作者建議用限鈣和靜脈鈣耐量試驗分析確診本病。方法為低鈣低磷飲食3天后，第4天給予鈣15mg/kg，靜脈輸入，于5h內滴完后，第3小時測血鈣，并留24h尿測尿鈣。如果尿鈣排出量減去基礎尿鈣后，仍然超過滴入鈣量的50%，尿磷排出量在滴鈣后第4～12小時較第0～4小時降低20%，表示試驗陽性。
特發(fā)性尿鈣增多癥的診斷
特發(fā)性尿鈣增多癥的檢查化驗
1.尿液檢查 尿鈣增多，女性尿鈣>6.25mmol/24h，男性>7.5mmol/24h(24h尿鈣>0.1mmol/kg(>4mg/kg)，Uca/Ucr>0.21;可有輕度血尿、蛋白尿，無管型尿，可見草酸鈣、磷酸鹽結晶;尿濃縮功能受損。合并感染時尿白細胞增多。
2.血液檢查 血鈣正常，血磷可降低，堿性磷酸酶增高，血清甲狀旁腺激素濃度升高。
3.鈣負荷實驗 方法為低鈣低磷飲食3天，第4天給鈣(15mg/kg)靜脈滴注，于5h內滴完，其后3h測血鈣;并留24h尿測尿鈣。
結果判斷：如尿鈣排出量減去每天基礎尿鈣排量，其值超過滴入鈣量的50%;尿磷排泄量在滴注鈣后的第4～12小時較第0～4小時降低20%，則示陽性。
1.腎組織病理學檢查 主要表現(xiàn)為非特異性腎小管萎縮和間質纖維化。腎臟的鈣質沉著，主要發(fā)生在腎髓質，但與腎衰竭的出現(xiàn)時間和程度不符。
特發(fā)性尿鈣增多癥的鑒別診斷
1.Fanconi綜合征 主要臨床表現(xiàn)是由于近端腎小管對多種物質重吸收障礙而引起的葡萄糖尿，全氨基酸尿，不同程度的磷酸鹽尿，碳酸氫鹽尿和尿酸等有機酸尿，亦可同時累及近端和遠端腎小管，伴有腎小管蛋白尿和電解質過多丟失，以及由此引起的各種代謝繼發(fā)癥，如高氯性酸中毒，低鉀血癥，高尿鈣和骨代謝異常等。但由于同時存在多尿癥狀，很少發(fā)生腎結石和腎鈣化。
2.甲狀旁腺功能亢進 除特有的臨床表現(xiàn)外，主要表現(xiàn)為PTH升高、血鈣升高、血磷下降。而特發(fā)性尿鈣增多癥中鈣離子一般正常，血磷和PTH常接近正常低限。
3.骨髓瘤 臨床表現(xiàn)蛋白尿、腎病綜合征、慢性腎小管功能不全及急慢性腎衰竭。主要由于輕鏈大量沉積在腎臟及高鈣血癥引起的上述癥狀。腎活檢和骨髓穿刺可作確診依據(jù)。
4.腎小管酸中毒 尿鈣排出增多，血鈣下降。臨床表現(xiàn)骨痛及病理性骨折。伴有尿路結石，易繼發(fā)尿路感染，甚至腎臟鈣化。腎小管濃縮功能受損，呈現(xiàn)低比重尿，堿性尿。
5.髓質海綿腎 本病是一種先天性良性腎臟囊腫性疾病，主要臨床表現(xiàn)為血尿，多為鏡下血尿，易有腎結石，引起腰痛，腎絞痛，尿路感染等。累及遠端腎小管表現(xiàn)為腎濃縮酸化功能下降，腎靜脈造影可作為診斷的主要依據(jù)。
特發(fā)性尿鈣增多癥的并發(fā)癥
常并發(fā)尿路感染，尿路結石，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，營養(yǎng)障礙、骨質疏松、骨折、畸形、身材矮小、體重不增、肌無力等。
特發(fā)性尿鈣增多癥的西醫(yī)治療
(一)治療
1.一般治療 應多飲水，限制高鈣、高鈉及高草酸鹽飲食。吸收型伴嚴重血尿或結石者應予嚴格低鈣飲食，但對患兒須考慮生長發(fā)育需要，每天供鈣不能低于基礎需要量。
2.藥物治療
(1)噻嗪類利尿藥：常用氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)每天1～2mg/kg。其作用是能促進遠端腎小管重吸收鈣，使尿鈣恢復正常;并調節(jié)甲狀旁腺激素及1，25(OH)2D3至正常水平，使腸鈣吸收正常。療程為6周，成人應長期服用。近年研究發(fā)現(xiàn)用氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)治療2周后尿鈣排泄達最低值，但需注意該藥的副作用，如脫水、失鉀、尿酸潴留、血糖增高以及血清脂蛋白成分改變，包括血清總膽固醇明顯升高，HDL(高密度脂蛋白)輕度降低，低密度脂蛋白LDL與HDL比值明顯增高。因此氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)長期治療應慎用。
(2)其他藥物的應用：芐氟噻嗪能減少尿鈣排出和增加利尿;磷酸纖維素鈉與上述利尿藥合用，可減少腸鈣吸收(10～30g/d，分～4次服)。亞磷酸鹽口服通過腸道內磷鈣的結合可減少尿鈣，防止尿石形成。常用磷酸鹽緩沖液。
(3)尿石的治療：應按泌尿系結石的治療方法常規(guī)進行，同時防治感染。
(二)預后
本病如早期診斷和治療，預后尚好。病情嚴重、遷延時間長者，可致多種合并癥，如反復尿路感染,結石、造成尿路梗阻性腎臟損害，終致腎功能衰竭。
特發(fā)性尿鈣增多癥的護理
本癥發(fā)病可起因于維生素D代謝紊亂，與飲食、環(huán)境因素也有關，對小兒患者應提倡合理喂養(yǎng)，多曬太陽，積極防治營養(yǎng)性疾病的發(fā)生。對多種合并癥患者，應早期診斷和治療，盡量減輕腎臟損害和防止發(fā)生腎功能衰竭。
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