施多寧
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【藥物名稱】施多寧 Stocrin
【藥理毒理】本藥是一種I型人類免疫缺陷病毒（HIV-I）的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
【適 應(yīng) 證】HIV-I感染的成人、青少年和兒童的抗病毒聯(lián)合治療。
【不良反應(yīng)】依非韋倫在臨床試驗(yàn)中已用于2000名以上患者，一般耐受性良好。在與蛋白酶抑制劑和／或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用藥的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，413名患者每天服用600 mg本藥，最常報(bào)道的與治療有關(guān)的，至少為中等程度的不良反應(yīng)是皮疹（13.1%）、惡心（10.4%）、眩暈（9.2%）、腹瀉（6.8%）、頭痛（6.3%）、失眠（6.1%）、乏力（5.6%）和注意力降低（5.3%）。對(duì)照組中惡心的發(fā)生率更高，而腹瀉的發(fā)生率大約與本藥組相同。與本藥有關(guān)的最值得注意的不良反應(yīng)為皮疹和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在57名兒科患者的臨床試驗(yàn)中，除兒童新發(fā)作皮疹的發(fā)生率較高（35%）以外，不良反應(yīng)的類型和發(fā)生率基本上與成年患者相似。
皮疹：臨床試驗(yàn)中，接受本藥600 mg治療的患者有28%發(fā)生皮疹（其中18%被認(rèn)為與治療有關(guān)），而對(duì)照組中患者皮疹的發(fā)生率為18%。接受本藥治療的患者有0.7%發(fā)生嚴(yán)重的皮疹，同時(shí)1.7%的患者因皮疹而中斷治療。在2000多名接受本藥治療的患者中，多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生率為0.14%。皮疹通常是輕至中度的斑丘疹性皮疹，發(fā)生于治療的頭2周，大多數(shù)患者的皮疹隨著繼續(xù)治療會(huì)在一個(gè)月內(nèi)消退。對(duì)于因皮疹而中斷治療的患者可重新開始服用本藥。重新服用本藥時(shí)，建議使用適當(dāng)?shù)目菇M胺藥和/或皮質(zhì)激素類藥物。
本藥用于中斷了NNRTI類其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥治療患者的臨床經(jīng)驗(yàn)很有限。19名因皮疹而中斷奈韋拉平治療的患者曾接受本藥治療，這些患者中9人在服用本藥時(shí)發(fā)生輕至中度皮疹，2人因皮疹而停藥。
神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：臨床試驗(yàn)中，每天服用本藥600 mg的患者，常報(bào)導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括但不僅限于：眩暈、失眠、瞌睡、注意力降低及異常夢(mèng)。在600 mg本藥與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥合用的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，22.8%的患者出現(xiàn)中度至重度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（其中2.9%為重度癥狀），相比之下，服用對(duì)照藥物的患者有10.1%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（其中1.3%為重度癥狀）。臨床試驗(yàn)中，2.7%用600 mg本藥治療的患者由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而中止治療。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常開始于治療的頭1～2天，并且在2-4周后基本消除。在一項(xiàng)未受感染志愿者的研究中，代表性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作的中位時(shí)間為服藥后1小時(shí)而中位持續(xù)期為3小時(shí)。臨睡時(shí)服藥可改善這些癥狀的耐受性，因此，建議在治療的第一周，以及持續(xù)出現(xiàn)這些癥狀的患者在臨睡時(shí)服藥。降低劑量或分次服用每天劑量并未能帶來益處，因此建議不要這樣用藥。
【相互作用】本藥不得與特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、咪噠唑侖或三唑侖合用，因?yàn)橐婪琼f倫競爭CYP6A4可能導(dǎo)致這些藥物的代謝抑制，并可能造成嚴(yán)重的和/或危及生命的不良反應(yīng)（如心律失常、持續(xù)的鎮(zhèn)靜作用或呼吸抑制）。
本藥是CYP3A4的誘導(dǎo)劑，與依非韋倫合并用藥時(shí)，經(jīng)CYP3A4代謝的其他化合物的血漿濃度可能降低。
茚地那韋 茚地那韋（每8小時(shí)800 mg）與本藥同時(shí)服用時(shí)，由于酶誘導(dǎo)的結(jié)果，茚地那韋的AUC和Cmax分別降低約31%和16%。因而，本藥與茚地那韋合用時(shí)，茚地那韋的劑量應(yīng)從每8小時(shí)800 mg增加到1000 mg，而本藥的劑量勿需調(diào)整。
利托那韋 在未受感染的志愿者中進(jìn)行了本藥600 mg（每天睡前服藥一次）和利托那韋500 mg（每12小時(shí)1次）聯(lián)合用藥研究，結(jié)果顯示這種聯(lián)合用藥的耐受性不好，并且臨床不良反應(yīng)（如眩暈、惡心、感覺異常）和實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)值異常（如肝酶升高）的發(fā)生率較高。本藥與利托那韋聯(lián)合用藥時(shí)，建議監(jiān)測肝臟酶類。
沙奎那韋 沙奎那韋（每天3次，每次 mg）與本藥合用時(shí)，沙奎那韋的AUC和Cmax分別降低62%和45～50%。建議不要將本藥與單獨(dú)用作蛋白酶抑制劑的沙奎那韋合用。
利福霉素類 利福平在12名未感染的志愿者中減少依非韋倫AUC26%和Cmax20%。當(dāng)與利福平同服時(shí)，本藥的劑量應(yīng)當(dāng)提高到800 mg/日，而不需調(diào)整利福平的劑量。沒有進(jìn)行利福布汀與本藥聯(lián)合用藥的研究。
克拉霉素 將每天1次 mg的本藥與克拉霉素每12小時(shí)500 mg合用7天，依非韋倫對(duì)克拉霉素的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯影響。與本藥聯(lián)合用藥時(shí)，克拉霉素的AUC和Cmax分別降低約39%和26%，而克拉霉素羥基代謝物的AUC和Cmax分別增高約34%和49%。克拉霉素血漿水平改變的臨床意義還不清楚。服用本藥和克拉霉素時(shí)，46%的未受感染的志愿者出現(xiàn)皮疹。與克拉霉素聯(lián)合用藥時(shí)，建議不必調(diào)整本藥的劑量，而應(yīng)考慮調(diào)整克拉霉素的劑量。
口服避孕藥 僅對(duì)口服避孕藥的炔雌醇成份進(jìn)行了研究。炔雌醇單劑用藥后的AUC因依非韋倫而增加（37%），炔雌醇的Cmax未見明顯變化。這些影響的臨床意義尚不清楚。炔雌醇單劑用藥未見對(duì)本藥的Cmax和AUC有任何影響。因?yàn)橐婪琼f倫與口服避孕藥的潛在相互作用尚未完全闡明，所以除口服避孕藥外，還應(yīng)該使用可靠的屏障避孕方法。
大麻酚類試驗(yàn)相互作用 依非韋倫不與大麻酚類受體結(jié)合。在服用本藥的未受感染的志愿者中報(bào)告有尿液大麻酚試驗(yàn)假陽性。僅在用于篩選的CEDIA DAU多水平JHC測定中觀察到假陽性結(jié)果，而在其他的大麻酚試驗(yàn)（包括用于確認(rèn)陽性結(jié)果的試驗(yàn)）均未觀察到假陽性試驗(yàn)結(jié)果。
【用法用量】成人本藥與蛋白酶抑制劑和/或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）合用的推薦劑量為每日1次口服600 mg。本藥可與食物或不與食物同服。為改善對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)副作用的耐受性，在治療的頭2-4周，以及持續(xù)出現(xiàn)這些癥狀的患者，建議臨睡前服藥。
青少年和兒童（17歲及17歲以下） 本藥僅可給予確信能吞咽膠囊的兒童，可與食物或不與食物同服。本藥與蛋白酶抑制劑和/或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）合用的推薦劑量依次如下：
體重為13-15 kg者，劑量為200 mg，每日 1次 ；
體重為15 -20 kg者，250 mg，每日 1次 ；
體重為20-25 kg者，300 mg，每日 1次 ；
體重為25- 32.5 kg者，350 mg，每日 1次 ；
體重為32.5-40 kg者，400 mg，每日 1次 ；
體重為40 kg或以上者，600 mg，每日 1次。
尚未進(jìn)行本藥用于3歲以下或體重低于13 kg的兒童的研究。 已有某些偶然服用每天2次 mg的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀增多的報(bào)告，一名患者出現(xiàn)不自主肌肉收縮。
本藥過量用藥的治療需采取一般支持性措施，包括監(jiān)測生命體征并觀察患者的臨床狀況。可給予活性炭以幫助去除未吸收的藥物。尚無本藥過量用藥的特殊解毒劑。由于依非韋倫與蛋白高度結(jié)合，不大可能利用透析有效地從血液中去除該藥物。
【注意事項(xiàng)】本藥禁用于對(duì)本產(chǎn)品任何成分明顯過敏的患者。 本藥不得單獨(dú)用于HIV治療或者以單藥加入無效的治療方案，而總是應(yīng)該與一種或一種以上新的、尚未給予過該患者的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥合用作為起始治療，選擇與本藥合用的新抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥時(shí)，應(yīng)考慮到病毒的可能交叉耐藥性。單獨(dú)使用本藥治療時(shí)，病毒會(huì)迅速出現(xiàn)耐藥性。
如果聯(lián)合用藥方案中任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥因懷疑為不耐受而被中斷，應(yīng)慎重考慮停用所有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥。不耐受癥狀消除的同時(shí)，應(yīng)重新開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥治療。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥間歇性單藥治療和連續(xù)重新采用是不可取的，因?yàn)檫@樣增加了產(chǎn)生選擇耐藥性突變病毒的可能性。
皮疹：有關(guān)本藥的臨床試驗(yàn)中，報(bào)導(dǎo)有輕度至中度皮疹，通常在繼續(xù)治療時(shí)可消退。適當(dāng)給予抗組胺藥和/或皮質(zhì)激素類藥可改善耐受性并加速皮疹消退。低于1%的經(jīng)本藥治療的患者報(bào)導(dǎo)出現(xiàn)伴有水皰，濕性脫屑或潰瘍的嚴(yán)重皮疹。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生率為0.14%。對(duì)于發(fā)展為伴有水皰、脫屑、累及粘膜或發(fā)熱的嚴(yán)重皮疹患者，應(yīng)停用本藥。如果中斷本藥治療，還應(yīng)考慮停用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，以避免耐藥病毒的產(chǎn)生。經(jīng)本藥治療的57名兒童中，報(bào)告有20例皮疹（35%），2名患兒為嚴(yán)重皮疹（4%）。患兒在開始接受本藥治療前，可考慮采用適當(dāng)?shù)目菇M胺藥預(yù)防。
特殊人群：由于依非韋倫代謝普遍受到細(xì)胞色素P450-中介，以及慢性肝病患者應(yīng)用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，本藥應(yīng)慎用于肝病患者。對(duì)腎功能不全患者，尚未進(jìn)行依非韋倫的藥代動(dòng)力學(xué)研究。因只有不足1％的依非韋倫以原形經(jīng)尿排泄，所以腎功能受損對(duì)清除依非韋倫的影響很小。
肝酶：對(duì)于已知或懷疑有乙型或丙型肝炎病史的患者，以及使用其他具有肝臟毒性藥物治療的患者，建議監(jiān)測肝臟酶類。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，超過正常范圍上限5倍的患者，需要權(quán)衡本藥連續(xù)治療的益處與未知的嚴(yán)重肝臟毒性的危險(xiǎn)。
膽固醇：接受本藥治療的患者，應(yīng)考慮監(jiān)測其膽固醇水平。
對(duì)妊娠和哺乳的影響 在給予依非韋倫的動(dòng)物中觀察到有畸形胎仔，因而，服用本藥的婦女應(yīng)避免懷孕。應(yīng)聯(lián)合采用屏障孕法和其他避孕方法（如口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。 尚未對(duì)妊娠婦女進(jìn)行足夠并嚴(yán)格對(duì)照的研究。妊娠期間，只有當(dāng)可能的益處超過對(duì)胎兒的可能危險(xiǎn)時(shí)，才可使用本藥。
哺乳婦女：對(duì)大鼠的研究已證明依非韋倫從乳汁中分泌。尚不知道依非韋倫是否也從人乳汁分泌。
對(duì)兒童的影響 尚未對(duì)3歲以下或體重低于13 kg的兒科患者進(jìn)行本藥的臨床研究。
對(duì)老年人的影響 臨床研究中經(jīng)評(píng)價(jià)的老年患者數(shù)量較少，不足以確定他們對(duì)此藥的反應(yīng)是否與年輕患者不同。
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