小兒生長激素缺乏癥
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患兒因生長激素(growth hormone，GH)缺乏所導致的矮小，稱為生長激素缺乏癥，又稱為垂體性侏儒癥。身材矮小(short stature)是指在相似環境下，兒童身高低于同種族、同年齡、同性別個體正常身高2個標準差以上，或者低于正常兒童生長曲線第3百分位。在眾多因素中，內分泌的生長激素(GH)對身高的影響起著十分重要的作用。
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小兒生長激素缺乏癥的病因
(一)發病原因
下丘腦分泌GHRH和SS，促進及調整垂體分泌GH，再進一步促進合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官，促進生長和代謝，稱此軸為生長軸。下丘腦又接受高級中樞神經傳入的信息而受其影響。生長軸中任何環節有障礙均可引起生長遲緩導致身材矮小。
1.生長軸功能障礙的病因分類
(1)下丘腦-垂體先天異常：由于中樞神經系統的發育異常引起下丘腦-垂體的發育異常導致生長激素缺乏。如全前腦缺乏或無腦，腦裂，視中隔發育不良，視神經發育不良。面部的畸形如單門齒腦中線發育不良，視神經伴透明隔發育不良，唇裂腭裂等先天發育不良的部分患兒，伴有下丘腦缺陷和(或)垂體的GH或多種垂體激素分泌缺乏。單純垂體發育不良不伴有腦發育障礙，曾報告有同胞兄弟和表親同患病，為常染色體隱性遺傳。空蝶鞍，為蝶鞍隔缺乏引起鞍上蛛網膜腔疝入鞍膜，使蝶鞍變形，垂體變平。中樞神經系統的一切先天病變凡影響下丘腦和垂體組織時，絕大部分患兒可產生下丘腦-垂體-IGF-1生長軸功能障礙導致身矮，或下丘腦-垂體多種激素的分泌障礙。
(2)破壞性病變：顱底骨折或出血，其他損傷包括出生時的缺血缺氧性腦病。顱內腫瘤特別是顱咽管瘤，神經膠質瘤;腦膜炎，顱內結核，弓形體病，肉芽腫病，顱內血管瘤等。對顱腦，眼及中耳部放射治療，如中樞神經系統惡性腫瘤及白血病治療時的頭顱放療，可影響生長軸的激素分泌。放射治療開始的年齡，單次量，總劑量和每次放療間隔的時間等，對下丘腦-垂體的影響不等。年齡小的較年齡大的危害大，放射量達到下丘腦-垂體的總劑量>1800～2000cGy時，發生GH軸障礙的發病率較高和開始時間較早。劑量<1800cGy可改變青春期GH自發分泌的增高。劑量>2400cGy時GH自發分泌減少，而刺激后仍可正常反應;劑量>2700cGy時自發分泌和刺激后均受影響。如在短時間內大劑量的放射治療則發生GH軸缺乏的危險更大。一般在放射治療時經常聯合化療，化療對顱內或脊髓內注射也是導致生長障礙的部分原因。
(3)特發性下丘腦-垂體功能減低(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)：多數病人下丘腦-垂體功能減低未能發現明顯的病變，此類的問題多在下丘腦。常是散發的，有些為出生臀位產和出生時窒息，或產鉗助產等，造成出生后缺血缺氧有關。
(4)遺傳性下丘腦-垂體-生長軸功能障礙：遺傳性身矮可有多種原因，McKusick曾分類為Ⅰ型為常染色體隱性遺傳，Ⅱ型常染色體顯性遺傳，Ⅲ型性連鎖遺傳。以前多歸屬于特發性生長激素缺乏(IGHD)。
產生GHRH-GH-IGF-1軸基因缺陷有GH1(GH-N)基因缺陷，該基因是產生hGH的基因，可有基因完全缺失，部分缺失或大小不同的片段缺失，甚至1～2bp的缺失。GH1完全缺失為IGHD1A型。國內曾報告一對姐妹GH缺乏，證實為GH1基因完全缺乏。常染色體隱性遺傳為IGHD1B型，為GH1基因嚴重缺陷和點突變的雜合子，臨床也是GH完全缺乏。常染色體顯性遺傳為GH1基因點突變，第3內含子一個堿基的突變可導致GHmRNA剪切掉第3外顯子，使合成的GH缺少32～71位的氨基酸，缺少一個半胱氨酸不能形成分子內的二硫鍵，影響GH從分泌顆粒釋放。X連鎖IGHDⅢ型為家族性GHD伴有免疫球蛋白缺乏，可能涉及數個相連的基因缺失。
遺傳性多種垂體激素缺乏多為常染色體隱性遺傳或性連鎖遺傳，有GH、TSH、ACTH、LH和FSH缺乏，而PRL多正常或升高。若給予各種激素的釋放因子試驗垂體常能有反應，說明病變是在下丘腦。有些病兒家系證明為轉錄因子Pit-1基因的缺陷。Pit-1基因是GH，PRL和β-TSH基因的轉錄因子，此基因突變引起GH，PRL和TSH減少，有GHD同時有甲狀腺功能減低。還發現有GHRH受體基因缺陷引起的GHD。
生長激素受體基因缺陷稱GH不敏感癥(growth hormone insensitivity，GHI)：由于GH受體基因的缺失或突變使受體結構異常，GH不能與之結合，因而不能產生IGF-1，GH不能發揮作用，故稱為GH不敏感。Laron綜合征是首先發現的一種是由于先天性GH受體缺乏，臨床常有低血糖發生，生長障礙與GHD相似，血中GH濃度增高，而IGF-1非常低。經試驗研究有發現血中GH結合蛋白(GH banding protein，GHBP)與核素標記GH結合能力下降。GHBP為GH受體的細胞外部分，說明GH受體有缺陷，對外源性GH無反應，不能促進生長。多數Laron綜合征兒童的父母身高多在正常范圍。本癥可用IGF-1治療。還有GH受體基因點突變，多發生在受體結構的胞外區。曾發現有的雖能產生受體但不能形成二聚體。此外受體后信息傳遞的異常。繼發性GHD可因GH抗體或GH受體抗體的產生。營養不良或肝臟病雖血中GH正常而IGF-1產生減少亦產生GHD。所有生長激素不敏感癥，血中GH的基礎值均正常或高于正常。血中IGF-1，IGF-Ⅱ和IGFBP-3的濃度均減低。此外，有人將所有因GH缺乏和GH不敏感均歸之為IGF-1缺乏類。
(5)精神性生長障礙：曾稱為精神剝奪性侏儒。由于環境因素通過中樞神經系統產生抑郁情緒等，影響下丘腦-垂體生長激素的分泌減低，導致生長減慢。若能改變環境，心情舒暢，GH的分泌可以恢復正常，生長亦隨之改善。
2.病因分類 根據下丘腦-GH-IGF軸功能缺陷，可分為：
(1)原發性：
①遺傳：GH或GHRH基因異常或受體異常。
②特發性：下丘腦功能異常，神經遞質-神經激素功能途徑的缺陷。
③發育異常：垂體不發育、發育不良、空蝶鞍、視中隔發育不全等。
(2)繼發性：
②放射損傷：放療后。
(3)IGF1缺陷：IGF1合成缺陷、IGF1受體缺陷等。
(二)發病機制
1.生長激素和下丘-GH-IGF軸
(1)生長激素(GH)的基因：GH是由垂體前葉嗜酸性粒細胞分泌的，含191個氨基酸，屬非糖基化蛋白質激素，GH的半衰期為15～30min。人類GH基因簇由5個成員組成，定位于第17號染色體長臂q22～24區帶。5個基因的排列順序從5’至3’依次為hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCS-B-3’。5個基因DNA序列有高度同源性，每個基因均含有5個外顯子和4個內含子。其中hGH-N基因在垂體前葉嗜酸性粒細胞中表達，分泌生長激素。其他4個基因皆在胎盤滋養細胞中表達，與胎盤發育、胎兒生長有關。
(2)GH分泌和調節：在胎齡3個月內，垂體尚無GH分泌，其后血中GH水平逐步增高;至12周時，GH血濃度可達到60μg/L，30周時達130μg/L，以后GH濃度逐漸下降，出生時為30μg/L，以后進一步下降。GH分泌一般呈脈沖式釋放，晝夜波動大，在分泌低峰時，常難以測到，血濃度常<5μg/L。深睡1h左右其GH分泌最為旺盛，在以后睡眠中，可見到較低峰。24h正常高峰節律為6～8次。
(3)GH的生理作用：GH的生理作用非常廣泛，既促進生長，也調節代謝。其主要作用是：①促進骨生長;②促進蛋白質合成;③促進脂肪降解;④減少外周組織對葡萄糖的利用;⑤促進水、礦物質代謝;⑥還有抗衰老，促進腦功能效應，增強心肌功能，提高免疫功能等作用。
(4)類胰島素生長因子(IGF-1)：IGF-1為肝臟對GH反應時產生的一種多肽，由70個氨基酸組成，基因定位于第12號染色體長臂，含有6個外顯子。血中90%的IGF-1由肝臟合成，其余由成纖維細胞、膠原等細胞合成。IGF-1的生理作用主要為刺激軟骨細胞增殖、分化和膠原的合成。肝臟合成的IGF-1在血中與類胰島素生長因子結合蛋白(IGFBPs)結合，輸送到外周組織發揮作用，軟骨細胞、成纖維細胞、肌肉細胞、血管內皮細胞均存在IGF受體。
(5)下丘腦-GH-IGF軸：下丘腦-GH-IGF軸是調控人體生長的主要內分泌系統。GH合成和分泌受下丘腦生長激素釋放激素(GHRH)和生長激素釋放抑制激素(SS)雙重控制。GHRH除促進分泌GH外，亦增加細胞內mRNA，促進GH合成。GHRH亦呈脈沖式分泌，其機制較復雜，可能主要受中樞神經系統的多種神經遞質和神經肽的調節。動物實驗證實垂體中存在GHRH受體。GHRH和SS共同調節GH的釋放。SS由14個氨基酸組成，它抑制GHRH的產生，兩者均與垂體前葉特異性受體結合，其分泌亦受中樞神經系統的多種神經遞質和神經肽的調節。GH分泌受應激、低血糖、運動的影響，促使其分泌增加，內分泌激素如雌激素、睪酮、甲狀腺素亦促使其分泌。而高血糖、游離脂肪酸可抑制GH的分泌。
生長激素釋放肽(GHRPs)是近年發現，并且能人工合成的促GH釋放肽，它通過不同于GHRH的作用方式刺激垂體釋放GH。GHRP-6是第一個被發現的GHRP，其衍生物為Hexarelin，靜脈注射可促進GH分泌，已有部分研究報告發表。
2.生長障礙有關基因 生長是一種極為復雜的過程，需要基因的表達調控及細胞的分裂和增殖。人的生長和最終身高受遺傳因素、先天因素、出生時體重和身高、營養和激素等因素共同作用。隨著內分泌分子生物學的研究進展，近年發現了一些能導致矮小的基因，導致生長障礙伴基因突變的部分疾病。
小兒生長激素缺乏癥的癥狀
生長激素缺乏患兒特別是沒有先天性頭顱畸形的兒童，于出生時身長和體重多正常，而有GH不敏感或GH受體缺陷的患兒出生長度可低于正常。嚴重GH缺乏時如GHD基因缺失，1歲時即可明顯矮于正常平均值的-4SD 。
GH缺乏癥的部分患兒出生時有難產史、窒息史或者胎位不正，以臀位、足位產多見。出生時身長正常，出生后5個月起出現生長減慢，1～2歲明顯。多于2～3歲后才引起注意。隨年齡的增長，生長緩慢程度也增加，體型較實際年齡幼稚，四肢和身體比例勻稱。自幼食欲低下。典型者矮小，皮下脂肪相對較多，腹脂堆積，圓臉，前額略突出，小下頜，上下部量正常、肢體勻稱，高音調聲音。學齡期身高年增長率不足4cm，嚴重者僅2～3cm，身高偏離在正常均數-2SD以下。患兒智力正常。出牙、換牙及骨齡均延遲。
青春發育大多延緩。伴有垂體其他促激素不足者，多為缺乏促性腺激素(gonadotrophic hormone)，表現為沒有性發育，男孩小陰莖、小睪丸，女孩乳房不發育，原發閉經;若伴有ACTH缺乏，則常有皮膚色素沉著和嚴重的低血糖表現;伴有促甲狀腺激素不足，則表現為甲狀腺功能低下。部分病例伴有多飲多尿，呈部分性尿崩癥。
典型的生長激素缺乏癥應符合以下幾點：
1.身高較同齡、同性別均值低-2SD以上。
2.每年身高增長速率<4cm;年幼兒身高增長速度為正常的2/3以下。
3.體態勻稱、面容幼稚、皮下脂肪較豐滿，有些患兒面痣較多，部分患兒可伴有尿崩癥或者其他垂體激素缺乏。
4.經兩種藥物作GH激發試驗，GH峰值均<10μg/L。
6.骨齡較實際年齡小2歲以上。
7.頭顱磁共振顯示垂體縮小。
小兒生長激素缺乏癥的診斷
小兒生長激素缺乏癥的檢查化驗
1.血GH測定 血清GH值較低，呈脈沖式分泌，半衰期較短，隨機取血測定常不能區別正常人與GH缺乏癥，故一次性標本測定無意義。臨床上常采用藥物激發試驗進行診斷。激發試驗前需禁食8h，但不必禁水。若GH峰值<5μg/L，為完全性GH缺乏癥;GH峰值在5.1～9.9μg/L為部分性GH缺乏;GH峰值≥10μg/L為正常反應。
2.IGF-1測定 GH通過介導IGF-1產生生長效應，是反映GH-IGF-軟骨軸功能的另一種重要指標。IGF濃度與年齡有關，亦受甲狀腺素、泌乳素、皮質醇和營養狀態影響。IGF-1測定有一定的鑒別診斷意義，如矮小兒童GH增高，而IGF-1值低下，應該考慮有對GH抵抗。
3.類胰島素生長因子結合蛋白3(IGFBP3)測定 循環血中95%的IGF-1與IGFBP3結合，結合有高度親和力和特異性，可調整IGF-1對細胞的增殖、代謝和有絲分裂的影響。
4.染色體檢查 對女性矮小伴青春期發育延遲者應常規作染色體檢查，以排除染色體病，如Tumer綜合征等。
1.X線攝片 身高增長主要取決于長骨的骨骺的變化。GH缺乏者骨齡均延遲，一般相差-2SD以上。另外可拍攝頭顱正、側位片，觀察蝶鞍大小和顱骨、顱縫等改變。
2.顱腦磁共振顯像(MRI) MRI可清楚顯示蝶鞍容積大小，垂體前、后葉大小，可診斷垂體不發育，發育不良，空蝶鞍、視中隔發育不全等，并且可發現顱咽管瘤、神經纖維瘤、錯構瘤等腫瘤。
小兒生長激素缺乏癥的鑒別診斷
1.宮內發育遲緩 通常將足月兒體重低于2.5kg者診斷為宮內發育遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)。目前本癥可分為兩類：一類是普通型的IUGR，表現為勻稱性矮小，另一類是不對稱身材矮小(Russell-Silver綜合征)。內分泌功能檢測一般正常，無生長激素缺乏。
普通型的IUGR無性別差異，除勻稱性矮小外不伴有畸形。表現有消瘦、纖弱，腹部脂肪堆積;食欲一般，三角臉，小下頜，前額寬大，性發育異常，骨齡往往延遲。
男女均可能患Russell-Silver征，除出生體重低和身材小外，常伴多種畸形或發育異常，如：
(1)單側肢體肥大。
(3)顱面骨發育異常，小臉，三角臉，亦可有第五指短小彎曲，并趾等。
(4)個別有精神發育遲緩，智能低下。
(5)可伴腎功能異常，尿道下裂，皮膚色素沉著，低血糖，Wilms瘤。
2.體質性生長和發育延遲 體質性生長和發育延遲或體質性矮小(constitutional delay of growth and puberty)多見于男孩，在兒童矮小癥中占1/3以上。其父母可有青春期發育延遲的歷史。性發育延遲愈明顯者，家族史往往愈顯著。患兒內分泌功能檢測一般皆正常，但GH水平經藥物激發后，可呈部分缺乏或暫時性缺乏現象。但延遲出現的自發性青春期發育，仍可能使其終身高和性成熟達到正常水平，故此類患兒屬正常生長發育中的一種變異。
3.特發性矮小 特發性矮小(idiopathic short stature)需排除所有已知的病因，無器質性疾病，患兒出生時身高、體重正常，矮小勻稱。其GH自然分泌(生理性分泌)及藥物激發后的峰值在正常范圍內。通常矮小并不嚴重，可在-2.2(±0.6)SD水平，身高增長的速度可近似正常兒童或稍偏緩，其他內分泌激素及生化指標均無明顯改變，亦無青春發育延遲。近年來有人試用GH治療，認為近期身高增長雖略加速，但終身高仍不能達到標準。故對正常無GH缺乏的家族性矮小，有無必要使用長程昂貴的GH藥物治療尚有爭議。
4.營養缺乏性矮小 營養缺乏性生長遲緩(nutritional growth retardation)或營養性矮小最主要的病因是因貧窮而營養攝入不足，但亦見于因主觀自限飲食，攝取營養不合理導致生長受累。患兒體重雖較同齡兒低，但其體重/身高之比常與非營養性矮小(家族性矮小、體質性矮小)者相似，故難以區別。器質性疾患或非器質性疾病均可導致營養缺乏性生長遲緩。營養缺乏生長遲緩屬暫時性，恢復足夠營養攝入并調整飲食結構使之合理，則生長可加速。
5.精神、心理障礙性矮小 精神、心理障礙性矮小(psychosocial short stature)常發生在有父母感情不和，離異家庭或單親子女家庭，患兒精神心理受挫，影響了下丘腦-GH-IGF軸功能，GH分泌可正常或缺乏。本癥機制復雜，可能與慢性營養缺乏及GH神經分泌功能紊亂有關。
小兒生長激素缺乏癥的并發癥
當下丘腦或垂體受損嚴重時，可出現多發性垂體促激素不足，除GH缺乏外，可有TSH，ACTH和(或)促性腺激素LH，FSH的缺乏，引起甲狀腺功能減低，腎上腺萎縮，性器官發育障礙。低血糖發生率增加。顱內腫物較多見的為顱咽管瘤或鞍上和鞍內腫物，可先有生長落后逐漸顯著，繼之顱壓增高出現頭痛、嘔吐、視力障礙和眼底改變等。有的是在顱腦手術后出現癥狀。
小兒生長激素缺乏癥的預防和治療方法
原發性生長激素缺乏癥，多數患者原因不明，僅小部分有家族性發病史，為常染色體隱性遺傳;繼發性生長激素缺乏癥較為少見，任何病變損傷垂體前葉或下丘腦時可引起生長發育停滯，常見者有腫瘤(如顱咽管瘤、視交叉或下丘腦的膠質瘤、垂體黃色瘤等)，感染(如腦炎、結核、血吸蟲病、弓漿蟲病等)，外傷，血管壞死及X線損傷等。因此預防各種感染，預防中樞神經系統的病損，及做好遺傳性疾病的咨詢和防治工作非常重要。
小兒生長激素缺乏癥的西醫治療
(一)治療
目前對生長激素缺乏癥的治療主要采用GH替代治療。無論特發性或繼發性GH缺乏性矮小均可用GH治療。開始治療年齡越小，效果越好。但是對顱內腫瘤術后導致的生長激素缺乏癥患者或者白血病患者需慎用。
1.治療劑量 目前多數學者推薦每周使用劑量為0.5～0.7U/kg，每晚臨睡前皮下注射0.1U/kg。最大效應是在開始初6～12個月。上海市兒科醫學研究所采用進口GH治療20例，其生長速率從原<4cm/年加速到9.2～13.7cm/年，平均每年增長12cm。國產GH治療效果類同進口藥物。
2.應用方法 采用皮下注射，藥物達到峰值時間為2～4h，血液清除時間為20～40h。可選擇在上臂、大腿前側和腹壁、臍周等部位注射。
3.GH治療并發癥
(1)局部反應。
(2)抗體產生。
(4)血轉氨酶升高，一般表現輕度升高，隨藥物停用而逐漸消失。
隨著重組人生長激素(rhGH)的大量供應，rhGH的治療病種已經超越了生長激素缺乏癥，Turner綜合征采用生長激素治療顯示出一定的療效。每周rhGH使用劑量稍大，為1.0U/kg，治療從小年齡開始效果較好，若患者年齡大于14歲，年生長速率小于2.5cm應停止治療。
蛋白同化類固醇藥物可促進生長，但是該類藥物可明顯加速骨齡發育，加快骨骺融合，對最終身高無明顯改善。
(二)預后
1.目前認為本病的治療較為困難，但早期治療，效果較佳。
3.心理治療和飲食治療是本病治療的重要措施。
垂體性侏儒癥最理想的治療是用生長激素替代，尤其是早期應用，可使生長發育恢復正常，但其價格昂貴，藥源難尋。目前，在我國尚不能廣泛應用于臨床，就目前治療現狀看，中西醫結合治療本病具有一定的優勢。西藥一般予同化激素治療，臨床常用苯丙酸諾龍。因其應用有一定的局限性，要求骨齡落后于實際年齡至少3年以上時治療才比較完全，開始治療的年齡大多在9～10歲。所以，在患病早期配合中醫中藥辨證施治有一定的效果。不僅能改善臨床某些癥狀，而且為以后的治療打下了基礎。中醫辨證屬先天稟賦不足，腎精虧虛者，采用滋補肝腎，益精養血法;辯證屬脾胃虛弱者，采用益氣健脾，培養氣血法。應用苯丙酸諾龍治療本病，長期應用可引起水鈉潴留及肝臟損害等副作用。若同時配合中藥健脾滲濕，柔肝利膽法，如茯苓、澤瀉、車前子、豬苓、白芍、木通、茵陳等，能減輕其副作用，保證治療的順利進行。
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