小兒巴特綜合征
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巴特綜合征即Bartter綜合征，已認(rèn)為是由離子通道基因突變引起的臨床綜合征。早期表現(xiàn)為多尿、煩渴、便秘、厭食和嘔吐，以低血鉀性堿中毒，血腎素、醛固酮增高，但血壓正常，腎小球旁器增生和肥大為特征。多見(jiàn)于5歲以下小兒;1962年Bartter首次報(bào)告2例，以后陸續(xù)有類(lèi)似報(bào)告本病較少見(jiàn)，迄今報(bào)告幾百例，國(guó)內(nèi)已報(bào)告幾十例。
目錄 |
小兒巴特綜合征的病因
(一)發(fā)病原因本病原發(fā)病因尚無(wú)定論。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是常染色體隱性遺傳性疾病。曾有一家9個(gè)同胞中5個(gè)患病和一家連續(xù)二代4例患病的報(bào)告。本綜合征常見(jiàn)于兒童期，散發(fā)或家族性多為常染色體隱性遺傳疾病，其病因是Henle袢的上升支粗段及遠(yuǎn)端腎小管NaCl的轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂，鉀，鈉，氯的消耗刺激腎素釋放并伴球旁細(xì)胞的增生，醛固酮水平增高，糾正醛固酮過(guò)多癥并不能改善鉀的丟失，鈉的損耗引起長(zhǎng)期血漿容量低，表現(xiàn)為雖有腎素和血管緊張素的增多，但血壓正常，對(duì)注入血管緊張素的加壓反應(yīng)受損，常發(fā)生代謝性堿中毒，血小板聚集受到抑制，可有高尿酸血癥及低鎂血癥，激肽-前列腺素軸受到刺激，尿中前列腺素及血管舒緩素排出增多。
可能的原因分析歸納有：
2.失鉀性腎小管缺陷。
3.腎前列腺素產(chǎn)生過(guò)多。
5.原發(fā)性腎小球旁器增生。
6.氯化鈉丟失性腎小管缺陷 近端腎小管缺陷、遠(yuǎn)端腎小管缺陷、遠(yuǎn)端和近端腎小管缺陷、髓襻升支粗段缺陷、為膜缺陷的一部分等。
(二)發(fā)病機(jī)制有多種假說(shuō)，目前還沒(méi)有一種理論能圓滿解釋本病的發(fā)病機(jī)制。
1.血管對(duì)血管緊張素反應(yīng)低下
假說(shuō)：Bartter最初認(rèn)為，血管壁對(duì)血管緊張素Ⅱ反應(yīng)低下為本病原因。由此產(chǎn)生血管張力減低，腎臟灌注減少，刺激腎小球旁器代償性增生肥大，使腎素、血管緊張素和醛固酮分泌增多，排K 增多，產(chǎn)生低血鉀。
疑點(diǎn)：由于血管對(duì)血管緊張素Ⅱ反應(yīng)低下，故血壓正常，但不能解釋患者為何無(wú)鈉潴留和血容量增多。
2.腎臟前列腺素產(chǎn)生過(guò)多
假說(shuō)：1981年Dunn提出腎臟生成前列腺素過(guò)多可能是本病的原因，前列腺素通過(guò)直接作用或通過(guò)促進(jìn)尿鈉排出，使腎素分泌增加，因而促進(jìn)血管緊張素Ⅱ生成，醛固酮釋放和排K ，前列腺素對(duì)醛固酮合成直接有作用，還可使血管張力減低，改變血管對(duì)血管活性物質(zhì)包括血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)。雖然前列腺素使尿Na 排出增多可能是由于非特異性血流動(dòng)力學(xué)作用(類(lèi)似于其他血管擴(kuò)張藥)，但前列腺素E2可使免集合管Na 重吸收以及腎髓升支粗段對(duì)C1-重吸收減少，因此引起排K 增多和低鉀血癥。
疑點(diǎn)：但一些學(xué)者認(rèn)為這并不是本病原發(fā)性發(fā)病機(jī)理，因?yàn)樵诓糠直静』颊咧形匆?jiàn)前列腺素產(chǎn)生和排出增多，而且大多數(shù)患者應(yīng)用前列腺素合成抑制劑時(shí)僅能部分改善癥狀，應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥時(shí)即使尿前列腺素E2排出完全正常，失Cl和尿濃縮功能障礙也無(wú)逆轉(zhuǎn)，因而前列腺素增多更可能是繼發(fā)的，血管緊張素Ⅱ、腎素和加壓藥都可能刺激磷脂酶A使腎臟生成前列腺素增加，低血鉀也可使腎臟合成的前列腺素E2增加，當(dāng)限水后可轉(zhuǎn)為正常，這提示本病時(shí)前列腺素排出增多是由于多尿所致。由于應(yīng)用吲哚美辛有時(shí)能使本癥異常表現(xiàn)全部恢復(fù)正常，因此，部分病人可能確定存在原發(fā)性前列腺素生成過(guò)多，在本病的發(fā)生發(fā)展發(fā)病機(jī)制中起重要作用。
3.腎小管氯離子與鈉鉀離子的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病系由腎小管重吸收Cl-和Na 離子障礙所致。出現(xiàn)重吸收功能缺陷的部位有：
(1)髓襻升支粗段Na -2Cl-、K 共同轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷：Cl-在此段是主動(dòng)重吸收，Na 隨之被動(dòng)重吸收。Cl-的主動(dòng)重吸收對(duì)尿濃縮機(jī)制起重要作用。而此段Cl-、Na 重吸收減少，使K 重吸收也減少(正常時(shí)濾液中K 30%～40%在此段重吸收)，致低血鉀。低鉀血癥刺激了前列腺素E2的生成，并使血腎素和血管緊張素Ⅱ升高，因前列腺素E2升高后，血管對(duì)血管緊張素Ⅱ不敏感，因而血壓正常。有報(bào)道本癥患者存在腎臟稀釋功能受損，支持這一假說(shuō)。
現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)也揭示Bartter綜合征是一常染色體隱性遺傳病，由腎小管上皮細(xì)胞上的離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變所引起。
目前已發(fā)現(xiàn)嬰兒型Batter綜合征存在NKCI2基因突變，該基因位于15q12～21，有16個(gè)外顯子，編碼1099個(gè)氨基酸，為Na -K -2C1-通道，已發(fā)現(xiàn)20多種突變。經(jīng)典型Bartter綜合征系由CICNKB基因突變所致，該基因位于1q38，編碼含687個(gè)氨基酸的細(xì)胞基底側(cè)的Cl-通道，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)約20種突變類(lèi)型。
(2)近端腎小管：近端小管可分為直部和曲部。其曲部又稱(chēng)近曲小管，位于皮質(zhì)迷路內(nèi)，于腎小體附近高度蟠曲。電鏡下，其腔面有大量密集規(guī)則排列的微絨毛，即光鏡下的刷狀緣，細(xì)胞側(cè)面除有連接復(fù)合體外，還有許多側(cè)突，相鄰細(xì)胞從側(cè)突相互交錯(cuò)，故使細(xì)胞界限不清。細(xì)胞基底部有發(fā)達(dá)的質(zhì)膜內(nèi)褶，內(nèi)褶之間的胞質(zhì)內(nèi)有大量縱行排列的基底縱紋，近曲小管的微絨毛。側(cè)突和質(zhì)膜內(nèi)褶等結(jié)構(gòu)與其功能密切相關(guān)。近端小管的功能主要是重吸收。多無(wú)NH4 和HCO3 重吸收障礙。
(3)遠(yuǎn)端和近端腎小管均出現(xiàn)功能障礙：Na 、Cl-丟失增多，Na 呈負(fù)平衡，造成血容量減少，使腎素、血管緊張素和醛固酮分泌增加，同時(shí)遠(yuǎn)端小管K -Na 交換增加，排K 增加而導(dǎo)致低鉀血癥。
小兒巴特綜合征的癥狀
臨床表現(xiàn)：表現(xiàn)多無(wú)特異性。多幼年起病，臨床癥狀包括多飲多尿、煩渴、易脫水,肌無(wú)力。常伴嘔吐、食欲不振、喂養(yǎng)困難。幾乎所有患兒均并發(fā)有營(yíng)養(yǎng)不良，未經(jīng)治療的患兒可出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育落后。本組3 例患兒均以營(yíng)養(yǎng)不良及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩為主要表現(xiàn)。故不明原因的營(yíng)養(yǎng)不良或生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，智力發(fā)育障礙或倒退，腎鈣化、結(jié)石等， 均可為CBS 的診斷提供線索。實(shí)驗(yàn)室檢查包括低氯及低鉀血癥，代謝性堿中毒，血清鈉正常或減低。尿鈣正?；蜉p度升高。
曾報(bào)告2例本病患者有特殊面容，頭大、前額突出、臉呈三角形、耳郭突出、大眼睛、口角下垂。
診斷：結(jié)合本組病例及文獻(xiàn)資料，若患兒出現(xiàn)原因不明的喂養(yǎng)困難、營(yíng)養(yǎng)不良和生長(zhǎng)發(fā)育障礙，伴有多飲、多尿、嗜鹽、脫水傾向;反復(fù)嘔吐、便秘;發(fā)作時(shí)四肢無(wú)力、肢體麻木、疼痛、行走困難;手足搐搦，陣發(fā)性喘憋胸悶、心律失常。腎鈣化、結(jié)石，智力發(fā)育障礙或倒退，以及斜視、耳聾、面部畸形等，需進(jìn)一步近進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查最基本的特征為低鉀血癥和代謝性堿中毒。多伴有低氯血癥、血鈉正?；驕p低，尿鈣正常或輕度升高。尿濃縮功能幾乎正常;腎素、血管緊張素Ⅱ及醛固酮等血清水平升高，但臨床上血壓正常。心電圖可顯示低鉀波形改變。在有條件的單位，應(yīng)進(jìn)一步做腎活檢確診，除特征性腎小球旁器增生外，還可有腎小管、間質(zhì)及腎小球損害。必要時(shí)亦可行基因檢測(cè)以確診。
小兒巴特綜合征的診斷
小兒巴特綜合征的檢查化驗(yàn)
尿量多，比重低，pH在7以上，尿蛋白可陽(yáng)性。尿鉀排出增多，可多至每日mmol。也有尿鈣增高者(每日mg/kg以上)。
血紅細(xì)胞數(shù)增加，血紅蛋白增高，紅細(xì)胞壓積增加。
血生化檢查：血鉀很低，可低至1.2~2.5mmol/L;血鈉降低，疾病早期可低于125mmol/L;血氯也下降，嬰兒期可低至62±9mmol/L;血鈣多正常;常見(jiàn)低鎂血癥。半數(shù)可見(jiàn)高尿酸血癥，也有低磷酸鹽血癥和高脂血癥者。嬰幼兒代謝性堿中毒也較嚴(yán)重，血pH增高，血碳酸氫鹽可達(dá)39±6mmol/L。
腎功能檢查：尿濃縮功能受損，稀釋功能、血尿素氮、肌酐和肌酐清除率正常，但尿酸化功能多不充分。
內(nèi)分泌檢查：血漿腎素活性、血漿血管緊張素II明顯增高，血醛固酮和尿醛固酮輕度增高。對(duì)人工合成血管緊張素II的升壓反應(yīng)低下是特征。在正常人持續(xù)注入血管緊張素II，當(dāng)增加劑量時(shí)舒張壓上升，而在Bartten綜合征血壓上升不明顯。另外對(duì)正腎上腺素升壓試驗(yàn)也無(wú)反應(yīng)。腎上腺皮質(zhì)功能正常。
腎活組織檢查：腎小球旁器增生和肥大。電鎊下見(jiàn)腎小球旁器的類(lèi)上皮細(xì)胞有電子密度高的腎素顆粒。在小兒，未成熟的腎小球出現(xiàn)率高也為特征之一。另外尚有間質(zhì)性腎炎的改變，考慮為低鉀血癥的繼發(fā)性改變。
小兒巴特綜合征的鑒別診斷
由于臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，很容易引起誤診或漏診。以多飲、多尿、消瘦就診的患兒需要與以下疾病鑒別：
①假性巴特綜合征：長(zhǎng)期應(yīng)用排鉀利尿劑導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂和代謝性堿中毒。
③尿崩癥：血鈉、血漿滲透壓升高，不存在智力發(fā)育異常。
④假性醛固酮增多癥：先天性腎小管失鉀癥，低腎素性高血壓綜合征。
小兒巴特綜合征的并發(fā)癥
可并發(fā)低血鉀、直立性低血壓、智力障礙、驚厥、痛風(fēng)、佝僂病、腎鈣化、進(jìn)行性腎功能衰竭等。
小兒巴特綜合征的預(yù)防和治療方法
(一) 預(yù)防
因病因目前尚無(wú)定論，無(wú)確切預(yù)防措施。確診本病后應(yīng)積極對(duì)癥治療，以防止并發(fā)癥。
(二)預(yù)后
嬰兒期發(fā)病者癥狀重，1/3有智力障礙，可因脫水、電解質(zhì)紊亂及感染而死亡。5歲以后發(fā)病者，幾乎全部都有生長(zhǎng)遲緩，部分患者呈進(jìn)行性腎功能不全，甚至發(fā)展為急性腎功能衰竭。
有報(bào)道11例死亡病例中，10例年齡在1歲以下，多死于脫水、電解質(zhì)紊亂或反復(fù)感染，年長(zhǎng)及成人多死于慢性腎功能衰竭。
小兒巴特綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
Bartter 綜合征治療的根本目的在于糾正低鉀血癥及代謝性堿中毒，保護(hù)腎功能。主要措施包括：
1 替代療法
持續(xù)補(bǔ)鉀。氯化鉀劑量應(yīng)個(gè)體化。但補(bǔ)充的鉀鹽在很短時(shí)間內(nèi)會(huì)從腎臟丟失,所以?xún)H僅應(yīng)用替代療法不能維持正常的血鉀濃度。
2 貯鉀治療
主要為抗醛固酮類(lèi)藥物:如安體舒通、氨苯蝶啶等;此類(lèi)藥物只能在短時(shí)間內(nèi)控制低鉀血癥。此外,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，如卡托普利、依那普利等均有抑制RAA 活性，抗醛固酮作用。與安體舒通相比，療效迅速而明顯，但亦存在作用不夠持久的弊端，需長(zhǎng)期服用。
前列腺素酶抑制劑，如吲哚美辛(消炎痛) 、阿司匹林、布洛芬等。臨床應(yīng)用最廣泛的為消炎痛，劑量為2～5 mg/ (kg .d) ，但新生兒期目前多不主張應(yīng)用，因此藥有誘發(fā)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的可能。為避免消炎痛的副作用，國(guó)外近年報(bào)道應(yīng)用一種高特異性二代環(huán)加氧酶抑制劑Rofecoxib (Vioxx) ，可有效控制前列腺素水平，降低RAA 活性，具有療效持久，副作用小等優(yōu)點(diǎn)。此外，還可應(yīng)用乙酰水楊酸［100 mg/ (kg .d) ］及布洛芬［ 30 mg/ (kg .d) ］ 。兒童具有良好的耐受性,最初的治療反應(yīng)良好;可糾正低鉀;減少尿量。但不能取代氯化鉀治療。
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