醫學免疫學/細胞因子的臨床意義

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醫學免疫學

細胞因子
- 細胞因子及其受體的結構
- 細胞因子的生物學活性
- 細胞因子的臨床意義

一、細胞因子與疾病

正常情況下，細胞因子表達和分泌受機體嚴格的調控，在病理狀態下、細胞因子會出現異常性表達，表現為細胞因子及其受體的缺陷，細胞因子表達過高，以及可溶性細胞因受體的水平增加等。

（一）細胞因子及其受體的缺陷

包括先天性缺陷和繼發性缺陷兩種病理情況，例如先天性的性聯重癥聯合免疫缺陷病人（XSCID），表現為體液免疫和細胞免疫的雙重缺陷，出生后必須在無菌罩中生活，往往在幼兒期因感染而夭折。現已發現這種患者的IL-2受體γ鏈缺陷，由此導致IL-2、IL-4和IL-7的功能障礙，使免疫功能嚴重受損。細胞因子的繼發性缺陷往往發生在感染、腫瘤等疾病以后，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染并破壞TH后，可導致TH細胞產生的各種細胞因子缺陷，免疫功能全面下降，從而表現出獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的一系列癥狀。

（二）細胞因子表達過高

在炎癥、自身免疫病、變態反應、休克等疾病時，某些細胞因子的表達量可成百上千倍地增加，例如為風濕關節炎的滑膜液中可發現IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人，而這些細胞因子均可促進炎癥過程，使病情加重。應用細胞因子的抑制劑有可能治療這為類癥性細胞因子水平升高的疾病。

（三）可溶性細胞因子受體水平升高

細胞膜表面的細胞因子受體可脫落下來，成為可溶性細胞因子受體，存在于體液和血清中，在某些疾病條件下，可出現可溶性細胞因子受體的水平升高。這類分子可能結合細胞因子，使其不再與膜表面的細胞因子受體結合，因而封閉了細胞因子的功能。

二、細胞因子與治療

目前，利用基因工程技術生產的重組細胞因子做為生物應答調節劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效，成為新一代的藥物。重組細胞因子做為藥物具有很多優越之處。例如細胞因子為人體自身成分，可調節機體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。目前已批準生產的細胞因子藥物包括干擾素α、β、γ，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在進行臨床試驗的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等（表4-3、4-4。）這些細胞因子的主要適應癥包括腫瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障礙、創傷、炎癥等。

表4-3 已批準生產的細胞因子多肽藥物

藥物名稱	適應癥
IFNα	白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、惡性腫、AIDS
IFNV	慢性肉芽、生殖器疣、惡性腫瘤、過敏性皮炎、感染性疾病、類風濕關節炎
G-CSF	自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血
GM-CSF	自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血、MDS
Epo	慢性腎功能衰竭導致的貧血、惡性腫瘤或化療導致的貧血、失血后貧血
IFNβ	多發性硬化癥

表4-4 已批準臨床試驗的細胞因子多肽藥物

IL-Iα	放療、化療所致的骨髓抑制、惡性腫瘤
IL-1β	放化療所致的骨髓抑制、癌癥、促進傷口愈合
IL-3	骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植、化療佐劑、外周血干細胞移植
IL-4	免疫缺陷、惡習性腫瘤、疫苗佐劑
IL-6	放化療所致血小板減小、惡習性腫瘤、疫苗佐劑
M-CSF	惡性腫瘤、白血病、骨髓移植、降膽固醇
TNF	惡性腫瘤
干細胞因子（SCF）	骨髓衰竭
TGF-β	炎癥
IL-11	血小板減少癥
IL-1受體拮抗劑	敗血性休克，類風濕關節炎
PLXY321	骨髓衰竭

細胞因子療法（cytokine therapy）基本上可分為兩種，即細胞因子補充和添加療法及細胞因子阻斷和拮抗療法。

（一）細胞因子補充和添加療法

通過各種途徑使患者體內細胞因子水平增加，充分發揮細胞因子的生物學作用，從而抗御和治療疾病。目前已有多種細胞因子（多為基因重組產品）試用于臨床治療，經大量臨床資料驗證，以下幾種細胞因子的臨床適應癥比較明確，臨床療效比較肯定。

1．IFN 不同型別的IFN各有其獨特的性質和生物學活性，其臨床應用適應癥和療效有所不同。IFN-α主要用于治療病毒性感染和腫瘤。IFN-α對于病毒性肝炎（主要是慢性活動性肝炎）、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。IFN-α對于血液系統惡性疾病如毛細胞白血病（有效率達80%以上）等療效較顯著，但對實體腫瘤的療效較差。雖然IFN-γ的免疫調節作用強于IFN-α，但其治療腫瘤的效果弱于IFN-α，目前有人應用IFN-γ治療類風濕關節炎、慢性肉芽腫取得了一定療效。

2．IL-2 目前多將IL-2與LAD/TIL合用治療實體腫瘤，對腎細胞癌、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結腸直腸癌有較顯著的療效，應用IL-2（或與IFN合用）治療感染疾病亦取得了一定療效。

3．TNf 由于其全身應用副作用嚴重且療效差，目前多傾向將其局部應用如瘤灶內注射治療某些腫瘤和直腸癌，其確切療效尚待進一步評價。

4．CSF 目前主要應用GM-CSF和G-CSF治療各種粒細胞低下患者。例如與化療藥物合用治療腫瘤可以降低化療后粒細胞減少程度，使粒細胞的數量和功能能盡快回升并能提高機體對化療藥物的耐受劑量，從而提高治療腫瘤的效果。對再生障礙性貧血和AIDS亦有肯定療效。用于骨髓移植后可使中性粒細胞盡快恢復，降低感染率。此外，應用EPO治療腎性貧血取得了非常顯著的療效。

（二）細胞因子阻斷和拮抗療法

其基本原理是抑制細胞因子的產生和阻斷細胞因子與其相應受體的結合及受體后信號傳導過程，使細胞因子的病理性作用難以發揮。該療法適用于自身免疫性病、移植排序反應、感染性休克等的治療。例如抗TNF單克隆抗體可以減輕甚至阻斷感染性休克的發生，IL-1受體拮抗劑對于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。

三、細胞因子的檢測

細胞因子檢測是判斷機體免疫功能的一個重要指標，因而具有重要的實驗室研究價值，同時還可能在臨床上有諸多實用價值、包括許多疾病的診斷、病程觀察、療效判斷及細胞因子治療監測等。但是，由于細胞因子在體內的含量甚微，給細胞因子的檢測帶來困維。目前細胞因子的主要檢測方法包括：

（一）依賴性細胞株

一些腫瘤細胞株必須依賴于細胞因子方能在體外增殖，如DTLL細胞株依賴IL-2；FDC-PL細胞株依賴于小鼠IL-3；TF-1細胞株依賴于人IL-3和人GM-CSF，因而可利用這些依賴細胞株檢測相應的細胞因子。這種方法敏感性高，特異性也不錯，但可異的是并非所有細胞因都能找到相應的細胞株，因而限制了它的應用。

（二）功能檢測

利用一些細胞因子的功能特性，可建立相應的活性測定方法，如干擾素的抑制病毒感染效應，腫瘤壞死因子對L929細胞的殺傷作用等。這樣的方法敏感性高，但特異性不夠，容易受一些擾因素的影響。

（三）免疫測定

利用抗原抗體反應的原理，制備出抗細胞因子的單克隆抗體或多克隆抗體，可進行細胞因子的免疫檢測。這種方法的優點是特異性強、操作簡便，缺點是靈敏度不夠，且不能代表活性測定的結果。從目前的國際發展趨勢來看，已研制出了高靈敏度、特異性高、高度配套的細胞檢測試劑盒，其應用范圍正在擴大，有良好的發展前景。

（四）功能測定與抗體抑制

為解決功能定特異性不夠，免疫測定靈敏度不夠的問題，可將兩種方法結合起來，利用各自的長處，有可能得到較為可靠的結果。在這一方法中，所用的抗細胞因子抗體必須是具有中和活性的抗體。

（五）分子雜交技術

利用分子生物學技術，制備出細胞因子的基因探針，可通過分子雜交技術檢測細胞內細胞因子mRNA的表達，這是一種高度敏感和高度特異的檢測技術，目前在實驗室研究中使用較廣，其缺點是操作較為繁瑣，測定結果只能代表細胞因子基因的表達，而不能代表活性細胞因子的水平。

（六）多聚酶鏈反應技術（PCR）

PCR（polymerasechain reation)技術是一種高效的基因體外擴增技術，目前PCR技術已用于細胞因子的檢測中，首先將細胞因子產生細胞的RNA提取出來，再經逆轉錄合成cDNA，以cDNA為模板，在細胞因子引物的引導下，即可進行PCR擴增。這種技術是迄今最敏感的細胞因子檢測技術，操作也較簡便，缺點與分子雜交技術類似，并且不容易對細胞因子表達水平進行定量。