臨床生物化學/非線性動力學

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臨床生物化學

治療藥物監測
- 藥代動力學基礎及有關參數的應用
  - 藥動學模型
  - 單室模型一級消除動力學
  - 二室模型一級消除動力學
  - 非線性動力學

在消除動力學模型中已介紹，當體內藥量（血藥濃度）超過機體最大消除能力時，將為恒量消除的零級動力學，而藥量（血藥濃度）降至最大消除能力以下，將轉化為恒比消除的一級動力學（圖9-11）。這種存在動力學轉換的情況下，藥物的消除不能用一種統一簡單的線性過程描述，故稱非線性動力學（nonlinearpharmacokinetics）消除。若某藥使用的劑量能使其在體內的消除由一級動力學轉為零級，繼續使用該劑量，血藥濃度將會出現持續上升，而不能達到穩態濃度。對于安全范圍狹窄的藥物出現這種情況，是十分危險的。在需進行TDM的藥物中，苯妥英鈉、氨茶堿等在常用治療劑量下就存在這種情況。

造成這種藥動學方式轉化的原因，主要是體內藥量（血藥濃度）超過了機體生物轉化酶系的最大催化能力，即出現了飽和代謝，故亦常用描述酶促反應動力學的米氏方程表達非線性動力學消除的速率，即

式中V_m為最大消除速率，K_m為米氏常數，相當于恰可產生V_m/2時的藥物濃度。當C＜＜K_m時，式(26)可變為

dc/dt=VmKm,令0k=Vmdc/kmdt,則dc/dt=-kC

此即前面已介紹的典型一級消除動力學微分表達式。而當C＞＞K_m時，式(26)可寫作

dC/dt=-Vm

上式為典型的零級消除動力學微分表達式。

由式(26)可推導得非線性動力學消除時的有關藥動學參數計算公式：

非線性動力學消除血藥濃度-時間關系示意圖

圖9-11 非線性動力學消除血藥濃度-時間關系示意圖

從上述各式中可看出，非線性消除動力學藥物的多數參數均為隨藥物濃度而變化的變量，并非常數。在非線性動力學消除的藥物TDM工作中，V_m和K_m是兩個十分有用的基本常數。必須注意的是，在藥物體內過程中，生物轉化能力影響因素多，個體差異尤為顯著，因此V_m和K_m個體差異大。在應用這兩個參數的群體均值制定的劑量方案，往往不能達到預期效果。對于需長期用藥或完全范圍窄的藥物，按下面方法確定具體個體的V_m和K_m值實屬必要。

不同時點取血測定血藥濃度，依次求得相鄰時點血藥濃度及時間差值△C和△t。將式(26)中的dC/dt視做△C/△t，即消除速率V，而以相應兩時點血藥濃度均值C作為產生相應速率改變的濃度，分別代入式(26)，并取倒數整理得：