臨床生物化學(xué)/糖尿病的主要代謝紊亂

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臨床生物化學(xué)

糖代謝紊亂
- 高血糖癥與糖尿病
  - 糖尿病的分型
  - 糖尿病的主要代謝紊亂
  - 糖尿病的生物化學(xué)檢測

糖尿病病人代謝異常主要表現(xiàn)在以下四方面：①糖代謝紊亂－高血糖和糖尿；②脂類代謝紊亂－高脂血癥、酮癥酸中毒；③體重減輕和生長遲緩；④微血管病變、神經(jīng)病變等并發(fā)癥。

在人類糖尿病患者中，除少數(shù)IDDM型糖尿病人血漿胰島素減少外，大多數(shù)NIDDM型糖尿病人血漿胰島素的含量正常或升高，這表明糖尿病代謝異常除因胰島素不足外，還有其它因素存在，其中特別是對(duì)胰島素有拮抗作用的激素如胰高血糖素、生長素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺類激素的分泌過多。臨床上可以見到，糖尿病人不論男女，其晝夜生長素水平均高于正常人，這些病人有的在糖尿病前期就已出現(xiàn)生長素分泌增高的現(xiàn)象。此外，病人對(duì)一些能引起生長素分泌的刺激（如低血糖、運(yùn)動(dòng)等）也反應(yīng)過高，在運(yùn)動(dòng)后兒茶酚胺的分泌也高于正常。所以，糖尿病雖然與胰島素缺乏的關(guān)系最大，但把糖尿病代謝異常產(chǎn)生的原因完全歸咎于胰島素缺乏顯然是不夠全面的。對(duì)胰島素有拮抗作用的激素，它們對(duì)上述四方面代謝變化也有明顯的影響。

（一）糖代謝紊亂

糖尿病時(shí)常見血糖升高，這是因?yàn)橐葝u素/胰高血糖素比值降低，肝的糖酵解、糖原合成及生脂作用等途徑不易啟動(dòng)，使血糖的去路受阻，而肝糖原分解和糖異生加強(qiáng)，血糖來源增加。在IDDM型糖尿病人，由于胰島素缺乏，許多組織不能攝取并利用葡萄糖，使血糖進(jìn)一步上升。糖尿病病人空腹時(shí)出現(xiàn)高血糖，主要是因?yàn)?a href="/w/%E7%B3%96%E5%BC%82%E7%94%9F%E4%BD%9C%E7%94%A8" title="糖異生作用">糖異生作用增強(qiáng)。一般糖異生的速度主要依賴于胰島素與胰高血糖素、皮質(zhì)醇、兒茶酚胺等激素之間的平衡，其中胰高血糖素的作用最重要。有人認(rèn)為糖尿病病人空腹高血糖有25％以上是由于胰高血糖素分泌過多引起，因此主張給病人生長素抑制胰高血糖素的分泌。由于胰島素/胰高血糖素比值降低，血糖的去路受阻，而糖異生作用卻不斷進(jìn)行，肝失去了緩沖血糖水平的能力，因此飽食時(shí)造成高血糠。病人體內(nèi)蛋白質(zhì)降解為糖異生提供了大量原料，進(jìn)一步促進(jìn)糖異生作用，結(jié)果是病人在饑餓狀態(tài)下，血中葡萄糖濃度仍持續(xù)升高。

血糖過高可經(jīng)腎臟排出，引起糖尿，并產(chǎn)生滲透性利尿。糖尿病病人在腎功能正常的情況下，血糖濃度一般不會(huì)超過28mmol/L(500mg/dl)。有些老年患者，不但血糖升高，同時(shí)伴有腎功能障礙，其血糖含量可極度升高超過33.6mmol/L(＞600mg/dl)，使細(xì)胞外液的滲透壓急劇上升，引起腦細(xì)胞脫水，出現(xiàn)高滲性高血糖昏迷。在糖尿病患者中，高滲性高血糖性昏迷的死亡率高于糖尿病酮癥酸中毒。

（二）脂類代謝紊亂

糖尿病時(shí)，由于胰島素/胰高血糖素比值降低，脂肪分解加速，使大量脂肪酸和甘油進(jìn)入肝臟。過多的脂肪酸再酯化成甘油三酯，并以VLDL的形式釋放入血，造成高VLDL血癥（Ⅳ型高脂血癥）。此外，LPL（脂蛋白脂肪酶）活性依賴胰島素/胰高血糖素的高比值，糖尿病時(shí)此比值低下，LPL活性降低，VLDL和CM難以從血漿清除，因此除VLDL進(jìn)一步升高外，還可以出現(xiàn)高CM血癥。糖尿病人由于存在高脂血癥，所以容易伴發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。

糖尿病病人血漿膽固醇常常升高，可能是由于生長素、腎上腺素、去甲腎上腺素增多，這些激素使膽固醇合成的限速酶－HMG-CoA還原酶增加，進(jìn)而使膽固醇合成增加。

糖尿病時(shí)，肝合成甘油三酯的速度增加，如果合成的速度大于釋放的速度時(shí)，則甘油三酯可以在肝內(nèi)堆積，形成脂肪肝。

糖尿病時(shí)，脂類代謝紊亂除能發(fā)生高脂血癥外，還會(huì)造成酮血癥。IDDM型糖尿病人較NIDDM型容易發(fā)生酮癥。這是因?yàn)橐葝u素/胰高血糖素比值降低，脂肪酸合成明顯減少，而脂肪組織的脂解速度卻大大加速，血中脂肪酸升高，肝內(nèi)脂肪酸氧化增強(qiáng)，酮體大量生成。當(dāng)酮體生成量超過肝外組織氧化利用它的能力時(shí)，就發(fā)生酮體堆積，出現(xiàn)酮血癥和酮尿癥，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為酮癥酸中毒。

（三）體重減輕和生長遲緩

胰島素是一種以促進(jìn)合成代謝為主的儲(chǔ)存激素。當(dāng)胰島素不足時(shí)，體內(nèi)蛋白質(zhì)和脂肪的合成均下降，而分解則加速，這是病人體重減輕的重要原因。另一方面，葡萄糖由腎排出造成的滲透性利尿，大量失水，使體重進(jìn)一步減輕。病人同時(shí)還可伴有水、電解質(zhì)和酸堿平衡失衡。

胰島素和生長素對(duì)促進(jìn)蛋白質(zhì)合成具有協(xié)同作用，而且生長素促進(jìn)合成代謝所需要的能量也依賴于胰島素促進(jìn)物質(zhì)的氧化。缺乏胰島素的糖尿病患兒，即使體內(nèi)生長素水平較高，仍可見到生長遲緩的現(xiàn)象。

（四）微血管、神經(jīng)病變和白內(nèi)障的發(fā)生

微血管病變是糖尿病人的嚴(yán)重并發(fā)病，其病變主要是肌肉和腎小球等組織的毛細(xì)血管基底膜增厚（膜上有大量糖蛋白沉著）以及視網(wǎng)膜血管異常。產(chǎn)生這種病變的原因還不清楚，多數(shù)人認(rèn)為與生長素升高有關(guān)。因?yàn)樘悄虿∪搜獫{生長素水平的高低常與微血管病變有一致的關(guān)系，而且生長素介質(zhì)有促進(jìn)粘多糖合成的作用。由于高血糖時(shí)，許多蛋白質(zhì)可發(fā)生糖基化作用，所以也有人提出，蛋白質(zhì)的糖基化作用增強(qiáng)，可以促進(jìn)糖尿病患者發(fā)生如冠心病、視網(wǎng)膜病變、腎病及神經(jīng)病變等一系列并發(fā)癥。蛋白質(zhì)糖基化作用增強(qiáng)，是糖尿病患者血管損傷的原因。

糖尿病時(shí)，腦細(xì)胞中的葡萄糖含量隨血糖濃度上升而增加。葡萄糖在腦細(xì)胞中經(jīng)醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶催化、轉(zhuǎn)化為山梨醇和果糖。山梨醇和果糖不能被腦細(xì)胞利用，又不容易逸出腦細(xì)胞，從而造成腦細(xì)胞內(nèi)高滲。

葡萄糖＋NADPH＋H⁺^{醛糖還原酶}山梨醇＋NADP⁺

山梨醇＋NAD⁺^{山梨醇脫氫酶}果糖＋NADH＋H⁺

當(dāng)用胰島素使血糖突然下降時(shí)，細(xì)胞外液水分可因腦細(xì)胞內(nèi)高滲而向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，使治療中的糖尿病酮癥酸中毒病人發(fā)生腦水腫。此外，山梨醇可使神經(jīng)纖維內(nèi)的滲透壓升高，吸水而引起髓鞘損害，從而影響神經(jīng)傳導(dǎo)。出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)炎。同樣，過高的葡萄糖進(jìn)入晶狀體后，形成的山梨醇和果糖不能再逸出晶狀體，致使晶狀體內(nèi)晶體滲透壓升高，水進(jìn)入晶狀體的纖維中導(dǎo)致纖維積水、液化而斷裂。再加上代謝紊亂、晶狀體中的ATP和還原型谷胱甘肽等化合物含量降低、α-晶體蛋白的糖基化等，最終使晶狀體腫脹，出現(xiàn)空泡，其中某些透明蛋白質(zhì)變性，聚合或沉淀，導(dǎo)致白內(nèi)障。

綜上所述，糖尿病可引起體內(nèi)一系列的代謝紊亂，臨床上病人出現(xiàn)三多一少癥狀，即多尿、多飲、多食和體重減少。高血糖引起的高滲性利尿是多尿的根本原因；而多尿所致的脫水刺激機(jī)體產(chǎn)生口渴感又導(dǎo)致多飲；體內(nèi)糖利用障礙，能量代謝紊亂所致的饑餓感使得病人多食；大量蛋白質(zhì)和脂肪的分解及脫水使病人體重減輕。在IDDM人群中，三多一少癥狀比較明顯，重型病人更加突出。而在NIDDM病人中，往往沒有典型的這些癥狀。