臨床生物化學/常用標本及收集

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臨床生物化學

治療藥物監測
- 治療藥物監測常用標本及預處理
  - 常用標本及收集
  - 取樣時間
  - 樣品預處理

⒈血清（漿）第一節中已談到，在藥物的體內過程中，血漿中的藥物（血藥）起了中央樞紐的作用，可視做藥物體內變化的一面鏡子，因此有關藥動學的資料幾乎均是通過對血藥的研究獲取的。另一方面，絕大多數藥物在達到分布平衡后，雖然不是均勻分布，但血藥濃度和靶位藥物濃度成比例，故也和效應間存在量效依存關系。現已建立了不少藥物的治療血藥濃度范圍及中毒水平的群體資料，并且血液也易于采集。由于以上原因，血液是TDM工作中最常使用的標本。以血液為TDM標本時，測定血漿或血清中的藥物均可，因為藥物不和血漿纖維蛋白結合，許多藥物的對比研究也證實了血漿和血清中的濃度相等。為避免抗凝劑與藥物間可能發生的化學反應及對測定過程的干擾，TDM工作中通常以血清為檢測標本。

大多數藥物在血液中都程度不等地和血漿蛋白形成可逆結合，顯然游離藥物濃度和效應間的關系更密切。籠統地測定包括與蛋白結合部分和游離部分的總血藥濃度，并不能反映各種原因所致藥物血漿蛋白結合率改變而產生的游離藥物濃度變化。雖然可通過詳細的用藥史詢問，檢測血漿蛋白濃度等方法，協助了解有無影響藥物血漿蛋白結合的因素存在，從而在評價總血藥濃度時加以考慮，但仍不可靠。盡管直接測定游離血藥濃度操作繁雜，在TDM工作中仍日益主張直接測定游離血藥濃度，特別是血漿蛋白結合率高的藥物。因為此類藥物血漿蛋白結合率的輕微改變，將導致游離藥物濃度的明顯變化而顯著影響藥效。但本書及文獻中報告的有關藥物的治療濃度范圍、中毒水平，除特別說明的外，仍是指血清（漿）藥物總濃度。

血液標本通常在外周靜脈采集。為了能正確反映整個體循環中的藥物濃度，靜脈注射或滴注用藥時，不宜在同一靜脈取血，特別是正滴入藥物期間、注入藥物后短期內或有外漏時。此外肌肉注射或皮下用藥后，也應盡量避免在注射部位回流靜脈取血。

⒉唾液唾液可無損傷地采集，為病人樂意接受。唾液中的藥物除極少數種類可以主動轉運方式進入外，大多是由血漿中未與蛋白質結合的游離藥物，尤其是高脂溶性的分子態游離藥物，以被動擴散的方式進入。另一方面，與血漿相比，唾液中蛋白量甚少，并且為粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不與藥物結合的蛋白質，因此唾液中的藥物幾乎均以游離態存在，并和血漿中游離藥物濃度關系密切，用以反映靶位藥物濃度較總血藥濃度更適合。但是，唾液pH波動在6.2-7.6范圍內，平均約6.5。唾液pH的波動將導致與穩定的血漿pH間的差值變動，從而改變藥物在兩種體液間產生不穩定的解離度和分配比，即唾液藥物濃度與血漿游離藥物濃度比值出現波動。此外，唾液分泌量及成分受機體功能狀態影響，若處于高分泌狀態，將產生大量稀薄唾液，一些擴散慢的藥物將難以和血藥達分布平衡。由于前述pH差異，一般中性或弱酸性藥能較快進入唾液，達到分布平衡；而堿性較強的藥物則相反，往往出現唾液中的藥物濃度較血藥濃度滯后的現象。鑒于以上原因，用唾液作TDM標本主要適用于下列情況：①已知唾液藥物濃度與血漿藥物濃度（總濃度或游離藥物濃度）比值較恒定的藥物；②在唾液與血漿間能較快達到分布平衡的藥物，多數弱堿性、中性及在體內分布屬單室模型的藥物都屬此；③本身或同時使用的藥物應無抑制唾液分泌的M膽堿受體阻斷作用。丙咪嗪等三環類抗抑郁藥、氯丙嗪等吩噻嗪類抗精神分裂癥藥、苯海拉明等抗組胺藥及阿托品等胃腸解痙藥，都可抑制唾液分泌，改變唾液中藥物濃度，并且收集唾液困難，所以不能用唾液作TDM標本。

有關唾液藥物濃度與藥物效應間關系的資料極少，因此以唾液為標本進行TDM時，結果的解釋評價多通過建立唾液與血藥濃度間的關系，再借助后者資料進行。

可用唾液作TDM的藥物有對乙酰氨基酚、水楊酸類、苯妥英鈉、苯巴比妥、氨茶堿、甲磺丁脲、鋰鹽等。特別是鋰鹽，雖是以主動轉運方式進入唾液，其唾液濃度可為血漿的2~3倍，但對同一個體，達穩態濃度后，其二者間比值相當恒定，尤宜采用。

唾液標本的收集宜在自然分泌狀態下進行。可采用自然吐出，或用特制的負壓吸盤采集。咀嚼石蠟塊等機械刺激可促進唾液排出，若以維生素C、檸檬酸等置于舌尖，雖可刺激唾液大量分泌，但因可降低唾液藥物濃度，改變唾液pH及可能干擾測定，不宜使用。唾液采集后，最好立即測定其pH，以便供解釋結果時參考。若為口服用藥，應在口服后充分漱口，并不宜在服藥后短期內取樣，以免殘留藥物污染干擾。口腔有炎癥時，炎性滲出物可能干擾測定，不宜用唾液作為TDM標本。

⒊尿尿液也可無損傷收集。尿中的藥物除少數有機酸、堿類藥可以在近曲小管被主動分泌入尿外，大多數藥物（游離部分）都是從腎小球以濾過方式，由血漿進入原尿中。隨著尿液生成過程中的濃縮，尿藥濃度逐漸升高，大多遠遠高出血藥濃度，因此易于測定，這也是其優點。

從理論上講，以濾過方式從腎小球排泄的藥物，任一時刻的排泄速率等于該藥的腎清除率（Clτ）和該時血漿藥物濃度（嚴格說應為游離藥物濃度）（C）之乘積。一般（>τ）恒定，因此藥物的尿排泄率與血漿藥物濃度成正比。若分時段連續收集尿液，假設每時段內尿藥平均排泄速率恰等于該時段中點時刻的排泄速率，則根據該時段平均尿藥濃度（C）及尿量（V_u）和時間（t），可計算出該時段中點瞬時尿藥排泄速率＝C.VEN-US;mso-fareast-language:ZH-CN;msou/t。如果知道該藥的Cl，便可求得該時段中點時刻的血藥濃度。根據上述理論和方法，還可求得該藥的消除速率常數k等有關藥動學參數（參見有關藥動學專著）。但上述假設與實際有差異，尿液生成不可能是均勻的，并且未考慮影響腎小管對藥物重吸收的因素，特別是尿液pH改變對其中的藥物解離度的影響所致被動擴散重吸收的變化。事實上，尿液pH隨飲食成分、水電解質和酸堿平衡狀態的改變而變化，可有較唾液pH更大的波動。因此，在TDM的實際工作中以尿為標本甚少。但對用作治療泌尿道感染的藥物，及可產生腎小管損害的藥物，檢測尿藥濃度則有其特殊意義。

⒋其他體液直接測定腦脊液中的藥物濃度，可排除血-腦屏障對藥物分布的影響，并且腦脊液中蛋白質少，對作用于中樞神經系統的藥物，更接近于靶位濃度。但因取樣特別是多次取樣難以實現，而有關腦脊液中藥物的藥動學資料少而不完全，故在TDM工作中不易推廣。因同樣原因，直接測定其它靶位組織或體液藥物濃度，在TDM中也極少應用。